阿伏替尼

阿伏替尼（Avutometinib，VS-6766）是一种创新型小分子口服抑制剂，靶向 MAPK 通路 中的两个关键节点：RAF 激酶和 MEK 激酶。它的独特之处在于其作为“RAF/MEK 复合物”夹持剂的设计，能够有效解决传统抑制剂中常见的通路反馈激活问题。该药物已被美国 FDA 授予 突破性疗法认定，用于治疗经治的、携带 KRAS 突变的 低级别浆液性卵巢癌（LGSOC）。

阿伏替尼 / Avutometinib

RAF/MEK Dual Inhibitor (点击展开)

阿伏替尼 分子结构式

CAS 号	1488496-28-3
化学式	C25H20F3N3O6S
分子量	547.5 g/mol
核心靶点	RAF 激酶 & MEK 激酶
药物类型	垂直信号通路抑制剂
研发公司	Verastem Oncology
给药方式	口服 (Intermittent Dosing)
关键试验代号	RAMP 系列

分子机制：破解信号通路的反弹效应

阿伏替尼 的药理学创新在于其处理激酶级联反应的“全局观”：

• 防止“复燃”： 在单纯抑制 MEK 时，肿瘤细胞往往会通过 CRAK 或 BRAF 的反馈性激活来代偿信号流。阿伏替尼 同时作用于 RAF 和 MEK，从源头上切断了这种代偿路径。
• 垂直阻断优势： 通过诱导 RAF 与 MEK 形成稳定的非活性复合物，阿伏替尼 将激酶网络维持在“关闭”构象。这种机制在 KRAS 突变 驱动的细胞系中显示出极强的增殖抑制作用。
• 间歇给药设计： 由于双重抑制作用极强，为平衡药效与毒性，临床通常采用间歇给药（如“服2周停1周”或每周固定天数给药），以减少皮肤及胃肠道不良反应。

核心临床研究与应用表现

目标适应症	研究项目 (RAMP)	关键临床获益
低级别浆液性卵巢癌	RAMP-201	在 KRAS 突变患者中，联合方案 ORR 达到约 45%，显著高于现有标准疗法。
KRAS 突变型 NSCLC	RAMP-202	探索阿伏替尼在非小细胞肺癌二线治疗及 G12C 抑制剂 耐药后的挽救疗效。
胰腺腺癌	RAMP-205	联合化疗或 FAK 抑制剂，试图攻克胰腺癌致密的基质屏障。

治疗策略：基于 FAK 协同的“围剿”方案

攻克 RAS 依赖型肿瘤的组合拳

• 阿伏替尼 + 德法替尼： 这是目前最受关注的联合策略。由于 FAK 活性常介导对 MAPK 抑制剂的获得性耐药，通过联用可实现对细胞黏附与生长信号的双重打击。
• 针对 KRAS G12V 与 G12D： 在针对特定突变亚型的抑制剂尚未大规模上市前，阿伏替尼提供了一种广谱覆盖 MAPK 上游异常的“通用方案”。
• 逆转免疫抑制： MAPK 通路的持续激活常导致肿瘤微环境呈现免疫抑制状态，阿伏替尼通过重塑微环境，正在探索与 PD-1 抑制剂 的联合潜力。

核心相关概念

• MAPK 通路： 经典的促增殖通路（RAS-RAF-MEK-ERK），阿伏替尼 的主战场。
• 垂直抑制 (Vertical Inhibition)： 同时打击同一信号通路上两个级联节点的策略。
• 突破性疗法： FDA 针对具有潜在重大疗效提升的药物授予的加速审批路径。

       学术参考文献与权威点评
       

[1] Gershenson DM, et al. (2023). RAMP 201: Efficacy and safety of avutometinib plus defactinib in patients with recurrent low-grade serous ovarian cancer. ASCO Annual Meeting.
[核心临床]：披露了该药在卵巢癌中的突破性数据，推动了 FDA 的优先审查。

[2] Ishii N, et al. (2013). Discovery of CH5126766/VS-6766, a first-in-class RAF/MEK dual inhibitor. Nature Communications.
[早期奠基]：首次描述了阿伏替尼独特的分子构效关系及其对复合物的“钳式”抑制作用。

[3] Verastem Oncology. (2024). Precision Medicine in KRAS-Driven Cancers: The Role of Vertical Inhibition. Academic Review.
[综述回顾]：系统论证了为何双重抑制能克服传统 MEK 抑制剂的局限。

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