达可替尼
达可替尼（Dacomitinib，商品名：多泽润 / Vizimpro）是由辉瑞（Pfizer）研发的一种高度选择性的、强效且不可逆的 第二代 EGFR-TKI。与第一代可逆性 TKI（如吉非替尼）不同，达可替尼能够同时共价结合并抑制 HER家族 的三个成员：EGFR (HER1)、HER2 和 HER4。该药物被批准用于携带 EGFR 敏感突变（ex19del 或 L858R）的晚期 非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者的一线治疗。在里程碑式的 ARCHER 1050 研究中，达可替尼展现了显著优于一代药物的总生存期（OS）获益，确立了其在 EGFR 突变肺癌中的核心治疗地位。
分子药理：泛 HER 家族的不可逆封锁
达可替尼的设计逻辑侧重于通过“不可逆结合”来延长对激酶活性的抑制时间，并拓宽打击频谱以应对潜在的信号补偿：
- 共价修饰机制： 达可替尼通过其亲电性的丙烯酰胺基团，与 EGFR 激酶口袋内的 Cys797 残基形成永久性的共价键。这种结合不随 ATP 浓度的波动而解离，从而实现对致癌信号的“闭锁式”抑制。
- 泛 HER 抑制谱： 与只针对 EGFR 的药物不同，它还能有效阻断 HER2 和 HER4。这种广泛的覆盖有助于抑制由 HER 家族异源二聚化驱动的复杂旁路信号。
- 对野生型的影响： 由于其设计不具备第三代 TKI 那样的“野生型节省”特性，达可替尼对正常内皮组织中的野生型 EGFR 也有较强结合力，这解释了其临床副作用较一代药物更为明显的病理基础。
临床景观：ARCHER 1050 带来的生存飞跃
ARCHER 1050 是一项国际多中心三期研究，头对头对比了达可替尼与一代 TKI 吉非替尼在 EGFR 突变晚期 NSCLC 一线治疗中的表现：
| 临床终点 | 达可替尼组表现 | 对比一代药物 (吉非替尼) |
|---|---|---|
| 中位 PFS | 14.7 个月 | 显著延长，风险降低 41%（HR 0.59）。 |
| 总生存期 (OS) | 34.1 个月 | 统计学显著差异。 相比吉非替尼的 26.8 个月，OS 提升了 7.3 个月。 |
| 21 突变获益 | L858R 亚组表现出色 | 在以往被认为疗效稍逊的一代药物难点 L858R 突变中，达可替尼展现了强劲的获益。 |
毒性管理与剂量调整策略
达可替尼的强效抑制伴随着典型的皮肤和胃肠道毒性。临床医生通常采用“主动干预与动态调量”的模式：
- 典型不良反应： 痤疮样皮疹、腹泻、甲沟炎和口腔溃疡。这些副作用大多在用药前 4 周内出现，反映了药物对表皮生长因子的全身性抑制。
- 减量不减效： 研究数据证明，因毒性将剂量从 45 mg 减至 30 mg 或 15 mg 的患者，其 PFS 与保持标准剂量的患者并无统计学差异。这种 剂量梯度 管理确保了疗效最大化与生活质量的平衡。
- 临床实操： 建议在治疗起始阶段加强皮肤护理教育，并备好抗生素软膏及止泻药物，实行“早识别、早处理”。
关键关联概念
- ARCHER 1050： 确立达可替尼一线治疗地位的全球性旗舰试验。
- 泛HER抑制剂： 达可替尼区别于单一 EGFR 抑制剂的分子分类特征。
- 不可逆抑制： 通过共价键增强药效持续性的生化策略。
- T790M耐药： 达可替尼耐药后的主要机制之一，后续需序贯 奥希替尼 治疗。
学术参考文献与权威点评
[1] Wu YL, et al. (2017). Dacomitinib versus gefitinib as first-line treatment for patients with EGFR-mutation-positive non-small-cell lung cancer (ARCHER 1050). The Lancet Oncology.
[学术点评]：该研究奠定了二代 TKI 在疗效上超越一代药物的基石，证明了更深刻的激酶抑制能转化为切实的临床获益。
[2] Mok TS, et al. (2018). Improvement in Overall Survival in a Randomized Study That Compared Dacomitinib With Gefitinib in Patients With Advanced Non–Small-Cell Lung Cancer. Journal of Clinical Oncology.
[学术点评]：ARCHER 1050 的 OS 数据发布，使其成为继奥希替尼之后又一个在一线治疗中获得统计学 OS 获益的 TKI 药物。
[3] Jänne PA, et al. (2023). Resistance to first-line dacomitinib: molecular landscapes and clinical implications. Lung Cancer.
[学术点评]：研究指出，一线使用达可替尼后的耐药谱中，T790M 的比例依然较高，这为后续治疗方案的排布提供了科学依据。