胃泌素释放肽前体
胃泌素释放肽前体（Pro-Gastrin-Releasing Peptide, ProGRP）是胃泌素释放肽（GRP）的前体结构中较稳定的一段片段（31-98aa）。
GRP 是一种类似于铃蟾肽的神经肽，作为自分泌生长因子广泛存在于小细胞肺癌（SCLC）细胞中。由于成熟的 GRP 在血液中半衰期极短（仅 2 分钟）且极不稳定，临床检测难以实施，因此转而检测其稳定的前体片段 ProGRP。
ProGRP 是目前诊断 SCLC 特异性最高（>95%）的血清标志物，尤其在早期（局限期） SCLC 的检出率上显著优于传统的 NSE，被视为新一代 SCLC 诊断的金标准。
ProGRP 的独特优势：早期与稳定
相比于“老前辈”NSE，ProGRP 解决了早期敏感性低和样本不稳定的痛点，但同时也引入了肾功能依赖的新问题。
| 维度 | ProGRP (新星) | NSE (元老) |
|---|---|---|
| 局限期敏感性 | 高 (60% - 73%) 早期诊断价值大 |
低 (30% - 40%) 早期常漏诊 |
| 肺良性病干扰 | 极低 肺炎/慢阻肺患者一般不升高 |
较高 肺炎、TB患者偶见升高 |
| 溶血影响 | 不受影响 红细胞内无 ProGRP |
严重 轻微溶血即假阳性 |
| 肾脏代谢 | 主要经肾排泄 肾衰时假性升高显著 |
几乎不受影响 |
临床陷阱：肾功能的影响
这是解读 ProGRP 报告时最重要的注意事项。ProGRP 是一种小分子蛋白，主要通过肾小球滤过清除。
- 肾衰竭时的假阳性： 当肌酐清除率下降时，血清 ProGRP 会因排泄受阻而蓄积。在尿毒症患者中，即使没有肺癌，ProGRP 也可能升高至 100-300 pg/mL 甚至更高。
- Cut-off 值调整： 对于肾功能不全的患者，诊断阈值需相应调高。一些研究建议，当血清肌酐 > 1.5 mg/dL 时，ProGRP 的特异性会显著下降，此时需结合 NSE 和影像学综合判断。
- 双标志物互补： 由于 NSE 不受肾功能影响，而 ProGRP 不受溶血影响，两者联合检测（Combined Assay）是目前 SCLC 最佳的血清学策略。
关键相关概念 [Key Concepts]
1. Autocrine Loop (自分泌环)： SCLC 细胞不仅分泌 GRP（及其前体 ProGRP），其表面还高表达 GRP 受体。GRP 结合受体后刺激细胞自身分裂增殖。这不仅是标志物来源，也是潜在的治疗靶点。
2. Limited Stage (局限期)： SCLC 的早期阶段。在此阶段 NSE 往往还在正常范围内，而 ProGRP 可能已经显著升高。因此 ProGRP 对于争取根治性治疗机会（局限期）的患者筛选意义重大。
3. Neuroendocrine Specificity (神经内分泌特异性)： 只有具有神经内分泌特征的肿瘤（SCLC、类癌、甲状腺髓样癌）才会分泌 ProGRP。腺癌、鳞癌患者几乎均为阴性，这使得 ProGRP 成为鉴别肺部结节病理类型的强力工具。
学术参考文献 [Academic Review]
[1] Molina R, et al. (2004). ProGRP: a new biomarker for small cell lung cancer. Clin Biochem.
[点评]：经典研究。详细对比了 ProGRP 和 NSE，证实 ProGRP 在 SCLC 鉴别诊断（vs NSCLC）中具有更高的灵敏度和特异性。
[2] Stieber P, et al. (1999). Pro-gastrin-releasing peptide (ProGRP)--a new marker for small cell lung carcinomas. J Lab Clin Med.
[点评]：早期验证性试验。建立了 ProGRP 的检测方法学，并指出了其在早期 SCLC 中的优势。
[3] NCCN Guidelines. (2024). Small Cell Lung Cancer. NCCN.
[点评]：最新指南推荐。明确指出对于病理难以确诊或活检不可行的 SCLC 疑似病例，ProGRP/NSE 的显著升高可作为辅助诊断依据。