慢性粒单核细胞白血病
慢性粒单核细胞白血病（CMML）是一种起源于造血干细胞的克隆性髓系恶性肿瘤。在 2022 年 WHO 第五版及 2025 年临床分类中，它被归类为骨髓增生异常综合征/骨髓增生性肿瘤（MDS/MPN）。其核心临床特征是外周血单核细胞持续性增多（绝对值 ≥0.5×10⁹/L 且比例 ≥10%）。CMML 兼具 MDS 的发育异常（有效造血减少）与 MPN 的增殖特性（肝脾肿大、白细胞升高）。该病的发生常伴随 TET2、SRSF2 和 ASXL1 等基因的特征性突变，治疗重点在于风险分层管理与表观遗传药物的应用。
分子机制：表观遗传紊乱与剪接体陷阱
CMML 的发生是由多阶段克隆演化驱动的，其分子景观呈现出明显的阶梯性特征：
- 表观遗传起始（TET2/ASXL1）： TET2 突变通常是克隆演化的首位事件，导致 DNA 超甲基化图谱的重构。ASXL1 突变则通过修饰组蛋白 H3K27me3 进一步增强克隆的适应性，并与不良预后高度相关。
- 剪接导向（SRSF2）： SRSF2 突变通过改变 RNA 结合基序的偏嗜性，导致大量基因的异常剪接。这种突变与单核细胞表型的产生密切相关，是诊断 CMML 的强力分子依据。
- 信号通路爆发（RAS/JAK2）： 随着克隆演化，细胞获得 NRAS、KRAS 或 CBL 突变，导致信号通路持续活化。这解释了 CMML 患者常见的白细胞升高、脾大及全身炎症症状。
- 11q UPD 事件： 在伴有 CBL 突变的患者中，常检测到 11q UPD。这一遗传事件使 CBL 突变纯合化，彻底移除 RTK 信号的“分子刹车”，驱动疾病向高增殖型转化。
临床景观：基于 WHO-2022 的分层与特征
| 分级亚型 | 原始细胞比例 (血/髓) | 临床表型特征 |
|---|---|---|
| CMML-0 | 血 < 1% 且 髓 < 5% | 相对低危，通常表现为 MDS 样特征（贫血为主）。 |
| CMML-1 | 血 2-4% 或 髓 5-9% | 中危型，需动态监测分子学负荷及血象变化。 |
| CMML-2 | 血 5-19% 或 髓 10-19% | 高危型，极易转化为急性髓系白血病 (AML)。 |
| MDS型 vs MPN型 | 以 WBC 13×10⁹/L 为界 | MPN型（WBC高）通常伴有显著脾大、RAS 突变及更差的生存期。 |
治疗策略：从细胞减灭到分子重塑
- 去甲基化药物（HMA）： 地西他滨 或阿扎胞苷是目前 CMML 的一线标准疗法。特别适用于伴有 TET2 突变的患者，可有效降低原始细胞比例并改善血细胞计数。
- 细胞减灭治疗： 针对 MPN 型患者，使用 羟基脲 控制白细胞总数并缓解脾脏肿大引发的压迫症状。
- 造血干细胞移植 (HSCT)： 2025 年国际指南强调，对于 CPSS 评分高危、伴有 ASXL1 突变或原始细胞比例持续上升的适龄患者，异基因移植是唯一的治愈手段。
- 联合治疗前沿： 探索 维奈克拉 (Venetoclax) 联合 HMA 的方案，利用 BCL-2 抑制剂增强细胞凋亡，旨在提高 CMML-2 型患者的完全缓解率。
关键关联概念
- TET2： CMML 中发生率最高的起始表观遗传突变基因。
- SRSF2： 决定单核细胞表型的关键剪接因子。
- ASXL1： 提示 CMML 极差预后的分子标志物。
- 地西他滨： 针对 CMML 甲基化缺陷的核心治疗药物。
- JMML： 临床特征重叠但发病机制独特的儿童髓系白血病。
学术参考文献与权威点评
[1] Arber DA, et al. (2022). The 5th edition of the World Health Organization Classification of Haematopoietic and Lymphoid Tumours. Leukemia.
该研究确立了最新的 CMML 分类标准，明确了基于原始细胞比例的精细分型。
[2] Patnaik MM, Tefferi A. (2022/2025 更新). Chronic myelomonocytic leukemia: 2024 update on diagnosis, risk-stratification and management. American Journal of Hematology.
详述了基于分子学指标（特别是 ASXL1 和各种 RAS 通路突变）的最新预后评估模型 CPSS-Mol。
[3] Itzykson R, et al. (2013). Prognostic score including gene mutations in chronic myelomonocytic leukemia. Journal of Clinical Oncology.
经典的 CPSS 评分系统奠基之作，首次将 TET2 和 SRSF2 等基因突变整合入临床预后分析。