弥漫性内生性脑桥胶质瘤
弥漫性内生性脑桥胶质瘤（DIPG）是一种发生于儿童脑桥的极度侵袭性恶性肿瘤，根据 WHO 最新分类，属于“H3 K27 改变型弥漫性中线胶质瘤”。该病由于发生于调节呼吸、心跳和运动传导的脑桥中心，无法进行外科手术切除。其分子特征在于组蛋白 H3 变体（通常为 H3.3 或 H3.1）中第 27 位赖氨酸被甲硫氨酸取代（H3 K27M），导致表观遗传景观的彻底重构。尽管放射治疗是目前的标准姑息手段，但预后极差，中位生存期仅为 9-11 个月。2025 年的治疗突破聚焦于针对 GD2 的 CAR-T 细胞疗法及口服小分子药物 ONC201 的应用。
分子机制：组蛋白突变与表观遗传灾难
DIPG 的致病机理并非传统的原癌基因激活，而是组蛋白修饰全局平衡的崩溃：
- H3 K27M 突变： 在组蛋白 H3.3 或 H3.1 的第 27 位赖氨酸（K）突变为甲硫氨酸（M）。这一突变蛋白能够竞争性结合并强效抑制 PRC2 复合物（主要是 EZH2 亚基）的活性。
- 抑制性标记丢失： PRC2 受阻导致全基因组范围内 H3 K27me3（抑制性甲基化标记）的大面积丢失，使得原本应处于关闭状态的发育相关基因被错误开启，维持细胞在无限增殖的原始态。
- 协同变异： 约 25% 的病例伴有 ACVR1 突变（增强 BMP 信号），或伴有 TP53 缺失、PDGFRA 扩增，进一步增强了肿瘤的耐药性和侵袭力。
临床景观：症状演变与典型表现
| 临床维度 | 核心特征 | 病理意义 |
|---|---|---|
| 脑神经受损 | 眼球内斜（VI神经）、面瘫（VII神经）、吞咽困难。 | 提示肿瘤在脑桥内核团内浸润。病程极快，症状至就诊常不足 1 个月。 |
| 长束征 | 共济失调、肢体无力、巴宾斯基征阳性。 | 皮质脊髓束及小脑传导束受压。 |
| 影像学表现 (MRI) | 脑桥弥漫性肿胀，T1 低信号，T2/FLAIR 高信号。 | 典型者占脑桥截面积 2/3 以上，包绕基底动脉。 |
治疗策略：从姑息治疗到精准突破
- 放射治疗（RT）： 目前唯一的标准疗法。虽然可使 70% 的患儿症状暂时缓解，但无法根治，肿瘤通常在放疗结束后 6 个月内复发。
- ONC201： 2025 年的关键靶向药。作为 DRD2 拮抗剂和 ClpP 激动剂，已在 H3 K27M 突变的中线胶质瘤中显示出显著的生存获益。
- GD2 CAR-T 细胞疗法： 最前沿的免疫突破。针对 DIPG 表面高度表达的 GD2 分子，临床试验已观察到多例影像学显著缩小的案例。
- 对流增强给药（CED）： 鉴于血脑屏障的阻碍，通过手术置管将化疗药（如帕比司他）直接泵入脑桥病灶，力求提高局部药物浓度。
关键关联概念
- H3 K27M： DIPG 的分子核心定义变异。
- ONC201： 目前临床应用最广的口服靶向药物。
- 弥漫性中线胶质瘤： DIPG 所属的 WHO 统一分类术语。
- PRC2 复合物： 突变蛋白直接干扰的表观遗传机器。
学术参考文献与权威点评
[1] Monje M, et al. (2011). Hedgehog-responsive candidate cell of origin for diffuse intrinsic pontine glioma. Nature Genetics.
[权威点评]：该研究鉴定了 DIPG 的细胞起源，为后续寻找针对性疗法奠定了生物学基础。
[2] Majzner RG, et al. (2022). GD2-CAR T cell therapy for H3K27M-mutated diffuse midline gliomas. Nature.
[权威点评]：披露了首个在人体中通过静脉和脑室给药 CAR-T 治疗 DIPG 获得缓解的突破性临床证据。
[3] WHO Classification of Tumours (2021). Central Nervous System Tumours, 5th Edition. IARC Press.
[权威点评]：官方标准指南。正式将 DIPG 纳入“H3 K27 改变型弥漫性中线胶质瘤”这一更宽泛的分子类别。