印瑞必
印瑞必(Inrebic)**，通用名为**非达替尼(Fedratinib)**，研发代码为**TG101348，是由百时美施贵宝(BMS)开发的一种强效、口服、高选择性的JAK2抑制剂。作为全球首个获批用于芦可替尼经治失败后的骨髓纤维化新药，印瑞必通过特异性靶向JAK2激酶（包括野生型及V617F突变体），阻断异常的STAT信号传导。临床上，该药物主要用于治疗中危-2或高危的骨髓纤维化（MF），在显著缩小脾脏容积及改善疾病相关症状方面具有确切疗效，其应用标志着骨髓增殖性肿瘤（MPN）二线精准治疗时代的开启。
分子机制：选择性抑制 JAK2 与 FLT3
印瑞必作为一种激酶抑制剂，其核心药理作用体现在对异常髓系增殖信号的精准截断：
- JAK2 激酶域竞争性阻断： 非达替尼以 ATP 竞争性方式结合 JAK2 的激酶结构域。其对 JAK2 的抑制效力显著强于其他亚型（如 JAK1、JAK3 及 TYK2），从而在下调炎症因子的同时，精准打击恶性骨髓克隆。
- 针对 V617F 突变体： 骨髓纤维化患者中常见的 JAK2 V617F 突变导致激酶持续处于磷酸化激活状态。印瑞必对该突变体具有极高亲和力，能有效切断下游的 STAT3 和 STAT5 信号通路。
- 协同抑制 FLT3： 该药还表现出针对 FLT3 激酶的抑制活性，这有助于进一步削弱肿瘤细胞的存活与迁移能力，为某些复杂遗传背景的患者提供额外获益。
核心临床研究与获益矩阵
| 试验名称 | 人群背景 | 关键指标获益 (SVR35/TSS50) |
|---|---|---|
| JAKARTA | 一线未治疗骨髓纤维化。 | 脾脏缩小率达 37%-47%；症状显著缓解。奠定其一线治疗基础。 |
| JAKARTA2 | 芦可替尼经治失败/不耐受。 | 31% 患者获得脾脏回缩获益；确立其二线挽救金标准。 |
| 安全性评估 | 全人群临床随访。 | 观察到罕见的脑病风险，确立了维生素B1强制监测要求。 |
诊疗策略：从序贯优化到系统性毒性防控
印瑞必的临床应用策略强调“**转换时机与营养风险双管控**”：
- 二线转换窗口： 对于在 芦可替尼 治疗期间脾脏回缩不足、重新肿大或因贫血等不耐受的患者，应及时启动印瑞必序贯治疗，利用其更强的 JAK2 选择性实现获益。
- 硫胺素(B1)强制筛查： 由于该药可能引发严重的韦尼克脑病，所有患者在启动印瑞必治疗前必须检测血清硫胺素水平。若数值偏低，需在补充纠正后方可给药，并于治疗全程定期复查。
- 胃肠道毒性管理： 常见的恶心、腹泻等反应多见于用药初期，临床通常采取剂量阶梯或对症干预，以确保长期用药的依从性。
关键相关概念
- JAK2 V617F： 骨髓纤维化中最具代表性的驱动突变，印瑞必的核心靶标。
- 韦尼克脑病： 极罕见但严重的神经系统副反应，与维生素 B1 缺乏密切相关。
- 芦可替尼： 全球首个 JAK1/2 抑制剂，与印瑞必共同构成 MPN 靶向治疗的双壁。
- 骨髓纤维化： 骨髓增殖性肿瘤的晚期分期，常伴有巨脾及顽固性贫血。
学术参考文献与权威点评
[1] Pardanani A, et al. (2015). Fedratinib, a Selective JAK2 Inhibitor, in Patients With Intermediate-2 or High-Risk Myelofibrosis (JAKARTA). JAMA Oncology.
[权威点评]：该项关键研究证实了非达替尼在一线治疗中的显著脾脏回缩获益，奠定了其全球上市的基础。
[2] Harrison CN, et al. (2017). Fedratinib in patients with myelofibrosis previously treated with ruxolitinib (JAKARTA2). The Lancet Haematology.[Academic Review]
[学术点评]：JAKARTA2 研究的结果极大地丰富了芦可替尼耐药后的治疗手段，标志着 MPN 二线救治模式的成熟。