三复合物抑制剂
三复合物抑制剂（Tri-complex Inhibitors），又称“分子胶”RAS抑制剂或 RAS(ON) 抑制剂，是一类通过开创性生物化学机制靶向活跃态（GTP结合态）Ras 蛋白的新型抗肿瘤药物。与传统靶向失活态（GDP结合态）的 KRAS G12C 抑制剂不同，三复合物抑制剂通过诱导药物、Ras 蛋白及细胞内伴侣蛋白（通常为 亲环素 A）三者形成稳定的复合结构，从而在空间上阻断 Ras 与下游效应因子（如 RAF）的结合。该类药物的出现打破了非 G12C 突变（如 G12D、G12V）及获得性耐药难以靶向的僵局，是 Ras 精准治疗领域的重大范式转移。
分子机制：“特洛伊木马”式的空间封锁
三复合物抑制剂的设计理念彻底改变了传统占据酶活中心的思路。其生物化学逻辑在于利用细胞内丰富的天然蛋白作为“盾牌”：
- 三联体组装：药物首先与细胞内高度表达的 亲环素 A（CypA）结合，形成药物-CypA 二元复合物。随后，该复合物精准识别并锚定在活跃态的 RAS-GTP 表面，最终形成“Ras-药物-CypA”三元复合物。
- 空间位阻效应：形成的巨大蛋白质复合体在 Ras 的效应器结合域（Switch I/II）产生严重的位阻效应，物理性地阻断了 RAF 激酶与 Ras 的对接，从而使 MAPK 通路 信号无法下传。
- RAS(ON) 偏好性：这种机制能够有效打击那些主要以活跃构象存在的突变体（如 G12D、G13D），而传统的一代 G12C 抑制剂只能在 Ras 处于非活性的“OFF”状态时才能结合。
临床景观：RAS(ON) 与 RAS(OFF) 抑制剂对比
| 特征维度 | RAS(OFF) 抑制剂 (传统) | RAS(ON) 三复合物抑制剂 |
|---|---|---|
| 靶向构象 | RAS-GDP (失活态) | RAS-GTP (活跃态) |
| 代表变异 | 仅限 G12C (依赖半胱氨酸) | 全谱突变 (G12D, G12V, G12R, 扩增等) |
| 耐药克服 | 易受上游激活信号干扰导致耐药 | 可抑制耐药后产生的高负荷活跃态 Ras |
| 代表药物 | Sotorasib, Adagrasib | RMC-6236, RMC-6291 |
治疗策略：泛 Ras 精准抑制的蓝图
三复合物抑制剂的研发正推动临床管理进入“后 G12C”时代，其核心应用策略包括：
- 针对“顽固突变”的突破：RMC-6236 作为泛 RAS(ON) 抑制剂，在胰腺导管腺癌（G12D 高发）和结直肠癌的早期研究中展现了显著的客观缓解率。
- 克服适应性耐药：肿瘤在接受一代 G12C 抑制剂后，常通过代偿性地将 Ras 维持在活跃态（RAS-ON）来实现逃逸。三复合物抑制剂作为“挽救疗法”，可直接打击这部分活跃克隆。
- 垂直联合模式：将 RAS(ON) 抑制剂与上游 SHP2 抑制剂 或下游 ERK 抑制剂 联用，旨在通过全通路压制彻底消除残余肿瘤病灶。
- 检测导向：应用该类药物需通过 NGS 精确界定 Ras 突变谱，并可能在未来引入能够反映 Ras 活跃负荷的动态监测技术。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Schulze CJ, et al. (2023). Discovery of a pan-KRAS(ON) tri-complex inhibitor with potent anti-tumor activity. Nature. 620:1082–1089. [Academic Review]
[权威点评]：该项研究详尽定义了通过 CypA 构建三复合物来实现泛 Ras 抑制的分子蓝图。
[2] Nichols RJ, et al. (2022). RAS(ON) inhibitors: A new era in targeting the active state of KRAS. Cancer Discovery. 12(11):2468-2480.
[核心价值]：系统阐述了 RAS(ON) 抑制剂相较于一代抑制剂在覆盖变异广度及克服获得性耐药上的药理优势。