克唑替尼
克唑替尼（Crizotinib），研发代号 PF-02341066，商品名赛可瑞（Xalkori），是由辉瑞公司（Pfizer）研发的全球首个针对 ALK（间变性淋巴瘤激酶）的小分子靶向药物。它最初是作为 MET 抑制剂开发的，但在临床试验中意外发现对 ALK 融合阳性患者具有惊人的疗效，从而被誉为药物研发史上的“意外之喜”。作为第一代 ALK/ROS1/MET 多靶点抑制剂，克唑替尼成功将晚期 非小细胞肺癌（NSCLC）患者的生存期显著延长。然而，由于其分子结构难以穿透血脑屏障，患者容易发生脑转移，这限制了其在 ALK 领域的长期应用，但在 ROS1 融合及 MET 14外显子跳跃突变肺癌中，它仍是重要的标准治疗方案之一。
药理机制：意外的发现
克唑替尼的故事是转化医学的经典案例。
- ATP 竞争性抑制：
克唑替尼是一种氨基吡啶类小分子，它通过竞争性结合激酶域的 ATP 结合口袋，阻断磷酸基团的转移，从而抑制 MET、ALK 和 ROS1 的自磷酸化及下游信号传导。 - 多靶点特性：
虽然最初设计用于抑制 MET（c-Met），但由于激酶结构的同源性，它对 ALK 和 ROS1 表现出了极高的抑制活性。这种“不专一”反而成就了它在三种不同驱动基因肺癌中的广泛应用。
临床景观：辉煌与退位
ALK 领域的“前浪”
在 PROFILE 1014 研究中，克唑替尼相比化疗将中位 PFS 从 7 个月提升至 10.9 个月，确立了 ALK 阳性肺癌的一线标准。然而，随着更强效、高入脑的二代药物（阿来替尼）的出现，克唑替尼在 ALK 领域已逐渐退居二线。
| 适应症 | 疗效数据 (PFS/ORR) | 临床现状 |
|---|---|---|
| ALK 阳性 | mPFS ~10.9 个月 | 不再是一线首选（被阿来替尼/洛拉替尼取代）。主要用于经济受限地区或后续序贯治疗。 |
| ROS1 阳性 | mPFS ~19.2 个月 ORR 72% |
一线标准 (SoC)。疗效显著优于 ALK，但同样面临脑转移控制不佳的问题。 |
| MET ex14 | ORR ~32% | 获批用于 MET 14外显子跳跃突变，但疗效弱于赛沃替尼或卡马替尼。 |
阿喀琉斯之踵：血脑屏障
克唑替尼最大的局限在于其是 P-糖蛋白（P-gp）的底物，由于 P-gp 的“外排泵”作用，药物难以进入脑组织。
- 脑转移逃逸：
许多患者在全身肿瘤控制良好的情况下，率先出现颅内进展。数据显示，使用克唑替尼治疗的患者，脑转移发生率高达 40%-50%。 - 耐药机制：
• ALK： 主要是 L1196M（守门员突变）和 G1202R。
• ROS1： 主要是 G2032R（溶剂前沿突变），该突变直接导致克唑替尼失效，需换用 瑞普替尼。
学术参考文献与权威点评
[1] Kwak EL, Bang YJ, Camidge DR, et al. (2010). Anaplastic lymphoma kinase inhibition in non-small-cell lung cancer. New England Journal of Medicine. 2010;363(18):1693-1703.
[开山之作]：I 期临床研究。首次报道了克唑替尼在 ALK 阳性 NSCLC 患者中 57% 的客观缓解率，开启了肺癌精准治疗的新纪元。
[2] Solomon BJ, Mok T, Kim DW, et al. (2014). First-line crizotinib versus chemotherapy in ALK-positive lung cancer. New England Journal of Medicine. 2014;371(23):2167-2177.
[PROFILE 1014]：确立一线地位的 III 期研究。证明克唑替尼在 PFS 和 ORR 上全面优于标准含铂化疗。
[3] Shaw AT, Ou SH, Bang YJ, et al. (2014). Crizotinib in ROS1-rearranged non-small-cell lung cancer. New England Journal of Medicine. 2014;371(21):1963-1971.
[ROS1 扩充]：PROFILE 1001 研究。证实了克唑替尼在 ROS1 阳性肺癌中具有惊人的 72% 缓解率，使其适应症扩展至 ROS1 领域。