MLL (KMT2A)
MLL（Myeloid/Lymphoid Leukemia），现通用名为 KMT2A（Lysine Methyltransferase 2A），是一种关键的组蛋白赖氨酸甲基转移酶。它位于人类 11号染色体（11q23.3），编码一种巨大的多结构域蛋白，专门负责 组蛋白 H3 第 4 位赖氨酸（H3K4）的甲基化，从而维持基因转录的活跃状态。在临床上，KMT2A 基因的高频重排（KMT2Ar）是导致 混合谱系白血病 的核心驱动因素。通过与 80 多种不同的伙伴基因发生易位，产生的融合蛋白会异常招募 DOT1L 和 Menin 蛋白，导致 HOXA 基因簇等发育相关基因的持续过表达，引发造血干细胞的恶性转化。
分子机制：表观遗传调控与致癌融合
KMT2A（MLL）在正常生理与病理状态下的功能差异构成了白血病发生的分子基础：
- 正常表观调控： KMT2A 通过其 C 端的 SET 结构域 催化 H3K4 甲基化。作为 COMPASS 样复合体（Complex of Proteins Associated with Set1）的核心，它招募 WDR5、RBBP5 等组分，精确调节 Hox 基因 的表达，维持造血干细胞的自我更新和分化。
- 染色体易位机制： 11q23 区域具有高度的不稳定性。当 KMT2A 与伙伴基因易位时，SET 结构域通常被丢失，取而代之的是融合伙伴（如 AF4, AF9, ENL）。这些融合蛋白作为“招募器”，将 DOT1L 错误引向目标基因。
- Menin 的桥梁作用： 所有的 KMT2A 融合蛋白都保留了其 N 端的 Menin 结合结构域。Menin 蛋白作为适配器，将融合蛋白固定在染色质上，是维持白血病细胞生存的绝对必需成分。
临床评价矩阵：常见 KMT2A 融合类型及特征
| 易位形式 | 融合基因伙伴 | 临床表型 | 发病特征 |
|---|---|---|---|
| t(4;11) | AFF1 (AF4) | 急性淋巴细胞白血病 (ALL) | 婴儿白血病中最常见，预后极差。 |
| t(9;11) | MLLT3 (AF9) | 急性髓系白血病 (AML) | 成人和儿童 AML 中均可见，具强侵袭性。 |
| t(11;19) | MLLT1 (ENL) | 混合谱系或单核细胞型 | 常表现为双表型特征，对传统化疗耐药。 |
| t(6;11) | AFDN (AF6) | AML | 高度恶性，易发生中枢神经系统受累。 |
诊疗策略：从化疗抗性到精准靶向突围
KMT2Ar 白血病对传统高强度诱导化疗反应不佳且极易复发，2026 年的临床重点已转向表观遗传靶向：
- Menin-KMT2A 抑制剂： 这是目前最突破性的进展。通过使用小分子抑制剂（如 Revumenib, SNDX-5613）阻断 Menin 与 KMT2A 融合蛋白的结合，可直接诱导白血病细胞发生分化和凋亡。
- DOT1L 联合阻断： 针对 H3K79 甲基化 的异常升高，将 DOT1L 抑制剂与 Menin 抑制剂联用，展现出了强效的协同杀伤作用。
- 靶向免疫治疗： 对于 KMT2Ar ALL，贝林妥欧单抗（Blinatumomab）和 CAR-T 疗法 正被提早用于诱导后的微小残留病（MRD）清除。
- 造血干细胞移植： 在 2026 年的共识中，对于缓解后的高危 KMT2Ar 患者，异基因 造血干细胞移植 仍是获得长期生存的最关键手段。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Slany RK. (2009). The molecular biology of mixed lineage leukemia. Haematologica. [Academic Review]
[权威点评]：该文献系统阐述了 MLL 融合蛋白通过改变表观遗传特征而诱导白血病的经典模型。
[2] Krivtsov AV, Armstrong SA. (2007). MLL translocations, histone modifications and leukaemia stem-cell maintenance. Nature Reviews Cancer.
[核心价值]：揭示了 KMT2A 易位在维持白血病干细胞特性及 H3K4/H3K79 协同调节中的核心地位。