PSMA

PSMA（Prostate-Specific Membrane Antigen，前列腺特异性膜抗原），由 FOLH1 基因编码，是一种 II 型跨膜糖蛋白。在生物化学上，它也被称为谷氨酸羧肽酶 II（GCPII）或 NAALADase。PSMA 在正常前列腺上皮、小肠、近端肾小管和神经系统中有低水平表达，但在前列腺癌（尤其是转移性和去势抵抗性前列腺癌，mCRPC）中呈现极高水平的特异性过表达（比正常组织高 100-1000 倍）。由于其独特的胞内循环机制和肿瘤特异性，PSMA 已成为 2026 年精准肿瘤学中“诊疗一体化”（Theranostics）的标志性靶点，代表性药物包括 Lu-177 PSMA-617。

PSMA / FOLH1

前列腺癌头号靶点 · 点击展开

结构特征：含锌离子的同源二聚体

染色体定位	11q14.3
Entrez ID	2346
HGNC ID	3788
UniProt	Q04609
分子量	~100 kDa (糖基化后)
酶学活性	$Zn^{2+}$ 依赖性羧肽酶

分子机制：双重酶活与内吞循环

PSMA 并不是一个单纯的表面抗原，它具有活跃的酶学功能和独特的细胞动力学特性：

• 催化活性：在神经系统中，它催化神经递质 NAAG（N-乙酰阿斯帕酰谷氨酸）水解为 NAG 和谷氨酸。在肠道中，它作为叶酸水解酶，将聚谷氨酸叶酸转化为单谷氨酸形式以便吸收。其活性中心包含两个 $Zn^{2+}$ 离子。
• 受体介导的内吞：PSMA 具有组成型内吞活性。当配体（或抗体/小分子抑制剂）结合其胞外域后，复合物会通过网格蛋白介导的内吞作用进入细胞。这一特性被完美用于治疗：将放射性核素或细胞毒药物精准“泵”入癌细胞内部。
• 前列腺癌中的上调机制：PSMA 的表达受雄激素受体（AR）信号的负调控。当进行雄激素剥离治疗（ADT）后，PSMA 表达往往代偿性升高，这解释了为何转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者是 PSMA 靶向治疗的最适人群。

临床景观：PSMA 在肿瘤评估中的应用

应用场景	核心技术/药物	临床意义
精准显像	68Ga-PSMA-11, 18F-DCFPyL	PSMA-PET/CT。对生化复发（BCR）的极小病灶灵敏度远超常规骨扫描。
核素治疗	177Lu-PSMA-617 (Pluvicto)	针对 mCRPC。VISION 试验证实可显著延长总生存期（OS）。
病理评估	免疫组化 (IHC)	PSMA 染色强度与 Gleason 评分正相关，提示侵袭性。
辅助诊断	血清 PSMA 检测 (研究中)	作为 PSA 的补充，减少良性增生带来的干扰。

治疗策略：Theranostics 时代的精准打击

PSMA 彻底改变了前列腺癌的治疗范式，实现了“所见即所治”：

• 诊疗对：首先通过 [[⁶⁸Ga-PSMA PET]] 评估全身转移灶的 PSMA 表达密度。若表达充足，则切换为携带高能 $\beta$ 射线的 [[¹⁷⁷Lu]] 或 $\alpha$ 射线的 [[²²⁵Ac]] 进行内放射治疗（RLT）。
• 双特异性抗体 (BiTE)：如 Pasotuxizumab，一端结合 PSMA，一端结合 T 细胞表面的 CD3，强行诱导免疫细胞杀伤肿瘤。
• 副作用管理：由于 PSMA 在唾液腺和泪腺有非特异性摄取，核素治疗常见的副作用包括口干（Xerostomia）。目前临床尝试通过局部冷却或肉毒素注射来减轻损伤。
• 克服异质性：部分肿瘤在演进中可能出现 PSMA 阴性（如向神经内分泌分化）。此时需结合 FDG-PET 评估代谢失匹配。

关键相关概念

• Theranostics (诊疗一体化)：以 PSMA 为核心的当代肿瘤学最高理念。
• mCRPC：PSMA 靶向治疗目前的主要战场。
• PSA (前列腺特异性抗原)：PSMA 是膜蛋白，而 PSA 是分泌蛋白。
• NAAG：PSMA 在中枢神经系统的天然底物。
• J591：临床研究中最著名的针对 PSMA 胞外域的单克隆抗体。
• 唾液腺吸收：核素治疗 PSMA 时的主要剂量限制毒性。

       学术参考文献与权威点评
       

[1] Sartor O, et al. (2021). Lutetium-177–PSMA-617 for Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer. NEJM. 385(12):1091-1103. [Academic Review]
[权威点评]：VISION 试验奠定了 PSMA 放射性配体疗法（RLT）在全球范围内的标准治疗地位。

[2] Hofman MS, et al. (2020). Prostate-specific membrane antigen PET-CT in patients with high-risk prostate cancer before curative-intent surgery or radiotherapy (proPSMA): a prospective, randomised, multi-centre study. The Lancet.
[核心价值]：证明了 PSMA-PET 在初诊分期中的准确率显著优于传统影像。

[3] Evans MJ, et al. (2016). PSMA: A biomarker for all seasons? Nature Reviews Urology.
[机制解读]：深刻分析了 PSMA 从生理底物到肿瘤靶点的演变逻辑。

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