YAP 抑制剂
YAP 抑制剂（YAP Inhibitors）是一类针对 Hippo 信号通路 核心效应蛋白 YAP（Yes-associated protein 1）及其转录伴侣 TEAD 的小分子药物或生物制剂。YAP 是一种强力的转录激活因子，当上游 Hippo 激酶级联（如 LATS1/2）失活时，YAP 会持续入核并诱导抗凋亡、促增殖基因的表达。在临床研究中，YAP 抑制剂主要被探索用于治疗 NF2 缺失的恶性间皮瘤、耐药性肺癌及黑色素瘤。2026 年，该领域的研发重点已从早期的非特异性药物转向高度选择性的 YAP-TEAD 蛋白相互作用（PPI）阻断剂及 TEAD 变构抑制剂。
分子机制：阻断转录机器的组装
YAP 本身不具有 DNA 结合能力，必须通过与 TEAD 家族转录因子结合才能驱动靶基因（如 CTGF, CYR61）的表达。抑制剂主要通过以下三类路径发挥作用：
- PPI 结合界面阻断：直接结合在 YAP 与 TEAD 的相互作用界面。代表性小分子通过模拟 YAP 的 $\Omega$-loop 结构，物理性地竞争 TEAD 上的结合口袋。
- TEAD 棕榈酰化抑制：TEAD 蛋白需要发生棕榈酰化（Palmitoylation）才能维持其结构稳定性和与 YAP 的亲和力。新型变构抑制剂（如 VT-107）通过结合 TEAD 的疏水腔隙，阻止该修饰过程。
- 促进降解与入核抑制：通过激活上游 LATS 激酶或利用 PROTAC 技术诱导 YAP 蛋白的泛素化降解，或利用 维替泊芬 等药物干扰 YAP 的核浆转运。
临床景观：重点在研 YAP/TEAD 抑制剂
| 药物代号/通用名 | 靶点/机制 | 目标适应症 |
|---|---|---|
| VT-107 / VT-101 | TEAD 棕榈酰化抑制剂 | NF2 突变间皮瘤、晚期实体瘤。 |
| IK-930 | 口服 TEAD 选择性抑制剂 | 针对 Hippo 缺陷型（NF2/LATS1/2 缺失）癌症。 |
| IAG933 | YAP-TEAD PPI 抑制剂 | 探索用于克服 EGFR/BRAF 抑制剂的耐药。 |
| 维替泊芬 (VP) | 阻断 YAP 转录活性（早期探针） | 多作为科研基准，因缺乏选择性临床应用受限。 |
治疗策略：克服耐药的“终极补丁”
YAP 抑制剂在单药治疗中展现了初步活性，但其在联合用药中的地位更为突出：
- 垂直联合抑制：YAP 常作为 Ras-MAPK 通路 的代偿旁路。将 YAP 抑制剂与 EGFR 抑制剂（如奥希替尼）或 KRAS 抑制剂联用，能显著降低耐药克隆的产生，诱导更深层的分子缓解。
- 针对 Hippo 缺陷人群：在 NF2 或 LATS1/2 纯合缺失的患者中，YAP 是主要的肿瘤驱动因子。此类患者是 YAP 抑制剂的一线获益群体。
- 调节肿瘤微环境：活化的 YAP 能诱导髓源性抑制细胞（MDSC）招募，抑制 T 细胞功能。联用 PD-1 抑制剂 可能重塑肿瘤免疫微环境。
- 毒性管理：由于 YAP 在心脏、肝脏修复和胃肠道干细胞维持中的生理作用，开发具有肿瘤选择性或特定治疗窗口的药物是当前的技术难点。
关键相关概念
- Hippo 信号通路：YAP 活性的主要负调控控制台。
- TEAD 家族：YAP 必需的 DNA 结合伙伴。
- TAZ：YAP 的旁系同源蛋白，功能高度重叠。
- NF2 (Merlin)：通路顶层的物理信号传感器，常见失活基因。
- 接触抑制：YAP 失活介导的细胞生长调控现象。
- 变构抑制：针对 TEAD 棕榈酰化腔隙的新型成药路径。
学术参考文献与权威点评
[1] Zanconato F, et al. (2016). YAP/TAZ at the Roots of Cancer. Cancer Cell. 29(6):783-803. [Academic Review]
[权威点评]：该综述奠定了 YAP/TAZ 作为泛癌种成药靶点的理论框架。
[2] Dey A, et al. (2020). Targeting the Hippo pathway in cancer, fibrosis, and regenerative medicine. Nature Reviews Drug Discovery.
[核心价值]：详尽分析了 YAP 抑制剂在药物研发管线中的挑战与化学开发策略。
[3] Noland CL, et al. (2016). Palmitoylation of TEAD Transcription Factors Is Required for Their Stability and Function in Hippo Pathway Signaling. Structure.
[机制解读]：发现了 TEAD 的棕榈酰化机制，开启了该领域变构抑制剂的研究先河。