Feedback Activation
反馈性激活（Feedback Activation），亦称适应性反馈重激活（Adaptive Feedback Reactivation），是肿瘤细胞对抗靶向治疗的一种动态防御机制。
在正常的细胞信号传导中，下游效应分子（如 ERK）通常会对上游受体（如 EGFR、HER2）施加负反馈抑制，以防止信号过度增强。当使用靶向药物（如 BRAF 或 MEK 抑制剂）阻断通路时，这种生理性的负反馈“刹车”被意外移除，导致上游受体酪氨酸激酶（RTK）迅速过度活化，并通过旁路（如 RAS-CRAF）重新激活被阻断的通路。这是导致BRAF V600E 突变结直肠癌对单药治疗产生原发性耐药的主要原因。
核心原理：消失的“刹车”
反馈性激活的本质是细胞稳态调节机制在药物干扰下的反弹。
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1. 生理状态 (负反馈存在)：
当 MAPK 通路高度活化时，下游的 ERK 激酶会磷酸化上游的 EGFR、SOS 或 HER2 等蛋白。这种磷酸化起到了“抑制信号”的作用，阻止受体进一步二聚化或招募 RAS，从而防止细胞过度增殖。 -
2. 药物干预 (刹车失灵)：
当使用 BRAF 抑制剂（如恩考芬尼）或 MEK 抑制剂（如比美替尼）时，ERK 的活性被迅速压低。这虽然切断了致癌信号，但也解除了对上游 RTK 的磷酸化抑制。 -
3. 反馈重激活 (Rebound)：
被解除抑制的 RTK（如 EGFR）迅速恢复活性，大量激活 RAS-GTP。由于 BRAF 已被药物抑制，RAS 转而通过 CRAF (RAF1) 旁路重新激活 MEK-ERK 级联反应，导致肿瘤在短暂抑制后迅速复发。
癌种差异：为什么肠癌难治？
同样是 BRAF V600E 突变，为什么 BRAF 抑制剂在黑色素瘤中单药有效率高（>50%），而在结直肠癌中极低（<5%）？答案就在于EGFR 的基础表达水平。
| 比较维度 | 黑色素瘤 (Melanoma) | 结直肠癌 (CRC) |
|---|---|---|
| EGFR 表达量 | 极低 / 不表达 | 高表达 |
| 抑制后的反应 | 负反馈解除，但因无 EGFR 受体，通路无法重启。 | 负反馈解除 → EGFR 迅速磷酸化 → CRAF 代偿激活。 |
| 治疗策略 | BRAF + MEK 即可。 | 必须 BRAF + EGFR (如 BEACON 方案)。 |
学术参考文献 [Academic Review]
[1] Prahallad A, et al. (2012). Unresponsiveness of colon cancer to BRAF(V600E) inhibition through feedback activation of EGFR. Nature.
[点评]：这是一个具有里程碑意义的发现，首次解释了 BRAF 抑制剂在肠癌中失败的原因，直接促成了 BRAF+EGFR 联合疗法的诞生。
[2] Corcoran RB, et al. (2018). EGFR-mediated reactivation of MAPK signaling contributes to insensitivity of BRAF mutant colorectal cancers to RAF inhibition. Cancer Discovery.
[点评]：进一步验证了 EGFR 在耐药中的核心地位，并探索了三靶点抑制（BRAF+MEK+EGFR）的临床潜力。
[3] Chandarlapaty S. (2012). Negative feedback loops as targets for combination therapy. Nature Reviews Cancer.
[点评]：综述文章，讨论了如何利用对负反馈回路的理解来设计更有效的联合用药方案，不仅限于 MAPK 通路，还包括 PI3K/mTOR 通路。