恩考芬尼
恩考芬尼（Encorafenib）是一种口服的、高特异性小分子 BRAF 激酶抑制剂。它主要靶向具有 BRAF V600E 或 V600K 突变的丝氨酸/苏氨酸激酶，阻断下游 MAPK信号通路 的过度激活，从而抑制肿瘤细胞的增殖和生存。
与第一代 BRAF 抑制剂（如维莫非尼、达拉非尼）相比，恩考芬尼具有独特的药理学特性，即解离半衰期极长（>30小时），这意味着它能更持久地结合在靶点上，提供持续且强效的抑制作用。在临床上，它常与 MEK 抑制剂（如 比美替尼）或抗 EGFR 单抗（如 西妥昔单抗）联合使用，分别用于治疗不可切除/转移性黑色素瘤和转移性结直肠癌 (mCRC)，是“无化疗”靶向方案的代表药物。
作用机制：长效锁定与双重阻断
恩考芬尼的作用不仅在于“阻断”，更在于其卓越的“结合持久性”。
- 1. 竞争性抑制： 作为 ATP 竞争性抑制剂，恩考芬尼结合在突变型 BRAF 激酶的 ATP 结合口袋中，使激酶构象锁定在非活性状态，无法磷酸化下游的 MEK 和 ERK，从而切断肿瘤细胞增殖的信号级联。
- 2. 极长的解离半衰期： 药代动力学数据显示，恩考芬尼的靶点解离半衰期超过 30 小时（相比之下，达拉非尼约 2 小时，维莫非尼约 0.5 小时）。这种特性使其能够维持高强度的通路抑制，防止通路活性的“反弹”。
- 3. 克服耐药反馈（联合用药）： 单独使用 BRAF 抑制剂容易引起 EGFR 介导的反馈性通路激活（特别是在结直肠癌中）。因此，恩考芬尼常与 EGFR 抑制剂（西妥昔单抗）或 MEK 抑制剂（比美替尼）联用，实现对 MAPK 通路的垂直双重阻断，显著提高疗效。
循证医学：改变指南的关键试验
两项里程碑式的 III 期临床试验确立了恩考芬尼在黑色素瘤和结直肠癌中的标准治疗地位。
| 试验名称 | 适应症 | 治疗方案 | 核心结果 |
|---|---|---|---|
| COLUMBUS | 黑色素瘤 (BRAF V600+) | 恩考芬尼 + 比美替尼 | mPFS 达到 14.9 个月，显著优于维莫非尼单药 (7.3 个月)。耐受性良好。 |
| BEACON CRC | 结直肠癌 (mCRC) | 恩考芬尼 + 西妥昔单抗 | OS 显著延长 (9.3 vs 5.9 个月)。这是首个针对 BRAF 突变 mCRC 的无化疗获批方案。 |
安全性与注意事项
- 皮肤毒性： 尽管与 MEK 抑制剂联用可减少部分皮肤副作用，但仍可能出现掌跖红肿综合征（手足综合征）、皮疹和角化过度。需注意监测继发性皮肤恶性肿瘤（如 cuSCC）。
- 其他不良反应： 常见副作用包括疲劳、恶心、腹泻、关节痛。在 COLUMBUS 试验中，发热（Pyrexia）的发生率低于达拉非尼/曲美替尼组合。
- 心脏监测： 所有 BRAF/MEK 抑制剂均有降低左室射血分数 (LVEF) 的风险，治疗期间需定期进行超声心动图检查。
学术参考文献 [Academic Review]
[1] Dummer R, et al. (2018). Encorafenib plus binimetinib versus vemurafenib or encorafenib in patients with BRAF-mutant melanoma (COLUMBUS): a multicentre, open-label, randomised phase 3 trial. The Lancet Oncology.
[点评]：确立了恩考芬尼+比美替尼组合作为晚期黑色素瘤一线标准治疗的基石研究。
[2] Kopetz S, et al. (2019). Encorafenib, Binimetinib, and Cetuximab in BRAF V600E–Mutated Colorectal Cancer. New England Journal of Medicine.
[点评]：著名的 BEACON CRC 研究。彻底改变了 BRAF V600E 突变结直肠癌的治疗格局，证明了双靶向（或三靶向）治疗优于传统的化疗方案。
[3] Koelblinger P, et al. (2018). Encorafenib and binimetinib: a new targeted therapy for BRAF-mutant melanoma. Expert Review of Anticancer Therapy.
[点评]：综述了恩考芬尼独特的药代动力学特性（如长解离半衰期）及其在临床疗效上的潜在优势。