ABC转运蛋白
ABC转运蛋白（ATP-Binding Cassette Transporter），即 ATP结合盒转运蛋白，是一个庞大且古老的跨膜蛋白超家族。与依靠离子梯度进行运输的 SLC 家族不同，ABC 转运蛋白利用水解 ATP 产生的化学能，进行初级主动运输，通常将底物逆浓度梯度泵出细胞（外排）或泵入细胞器。人类基因组中包含 48 个 ABC 基因，分为 A 到 G 七个亚家族。它们在生理上负责脂质代谢、抗原呈递等关键过程；在病理上，著名的成员如 P-糖蛋白 (P-gp/ABCB1) 是导致肿瘤化疗失败（多药耐药）的主要元凶，而 CFTR (ABCC7) 的突变则是导致囊性纤维化的根本原因。
结构与“ATP开关”机制
典型的 ABC 转运蛋白由四个核心结构域组成：两个疏水的跨膜结构域 (TMDs) 负责识别和结合底物，两个亲水的核苷酸结合结构域 (NBDs) 负责结合和水解 ATP。NBD 高度保守，含有特征性的 Walker A 和 Walker B 序列。
- 静息态： 蛋白向内开放（Inward-facing），对底物具有高亲和力。
- 底物结合： 疏水性底物从细胞质或细胞膜内侧进入 TMD 结合口袋。
- ATP 结合与二聚化： 两个 ATP 分子结合到 NBD 上，诱导两个 NBD 紧密结合形成“三明治”二聚体。这一动作像杠杆一样驱动 TMD 发生剧烈构象翻转。
- 外排释放： 蛋白转变为向外开放（Outward-facing），底物亲和力降低，释放至细胞外。
- 复位： ATP 水解为 ADP，NBD 二聚体解离，蛋白恢复静息态。
七大亚家族 (A-G) 速览
根据序列同源性和结构域组织，人类 ABC 蛋白被分为 7 个亚家族。
| 亚家族 | 代表成员 | 功能与相关疾病 |
|---|---|---|
| ABCA | ABCA1 |
脂质转运： 将胆固醇流出至 HDL。突变导致 Tangier 病（极低 HDL）。 |
| ABCB | MDR1 (P-gp) TAP1/2 |
MDR1： 广泛底物谱的外排泵，导致肿瘤多药耐药，也是血脑屏障的守门员。 |
| ABCC | CFTR MRP1 |
CFTR： 唯一的离子通道成员（$Cl^-$），突变致囊性纤维化。 |
| ABCD | ABCD1 |
过氧化物酶体： 转运极长链脂肪酸。突变致肾上腺脑白质营养不良 (ALD)。 |
| ABCG | BCRP |
半转运体： 需形成同源二聚体。乳腺癌耐药蛋白，也负责尿酸排泄（与痛风相关）。 |
临床焦点：多药耐药 (MDR)
ABCB1 (P-gp) 的过度表达是癌症化疗失败的主要原因之一。
- 真空吸尘器模型： P-gp 能直接从细胞膜的脂质双层中“捕获”疏水性化疗药物（如紫杉醇、阿霉素），在药物进入细胞质发挥作用之前就将其泵出。
- 血脑屏障 (BBB)： 脑毛细血管内皮细胞高表达 P-gp，这虽然保护了大脑免受毒素侵害，但也阻止了许多中枢神经系统药物入脑，是脑部疾病治疗的重大障碍。
学术参考文献 [Academic Review]
[1] Juliano RL, Ling V. (1976). A surface glycoprotein modulating drug permeability in Chinese hamster ovary cell mutants. Biochimica et Biophysica Acta.
[点评]：里程碑式论文，首次发现了 P-糖蛋白 (P-gp)，揭示了细胞产生多药耐药的分子基础。
[2] Higgins CF. (1992). ABC transporters: from microorganisms to man. Annual Review of Cell Biology.
[点评]：经典综述，定义了 ABC 超家族的结构特征（Walker A/B motifs）和其在进化上的高度保守性。
[3] Riordan JR, et al. (1989). Identification of the cystic fibrosis gene: cloning and characterization of complementary DNA. Science.
[点评]：鉴定出囊性纤维化致病基因 CFTR，证明了它属于 ABC 转运蛋白家族，但具有独特的离子通道功能。