表观基因组学
表观基因组学（Epigenomics）是研究细胞在不改变 DNA序列 的前提下，通过化学修饰来调控 基因表达 及其遗传特性的学科。它是连接 基因组（硬件）与 表型（软件运行结果）的桥梁。如果说基因组是生命的“源代码”，那么表观基因组就是决定何时、何地以及如何运行这些代码的“操作系统”。
其核心机制包括 DNA甲基化、组蛋白修饰、染色质重塑 及非编码 RNA 调控。表观基因组具有高度的可塑性和可逆性，这使其成为环境因素（如饮食、压力）影响基因表达的界面，也是 癌症 发生发展的关键驱动力（如抑癌基因的沉默）及 抗衰老 研究的核心靶点。
三大支柱：修饰、结构与构象
表观基因组通过多层级的调控机制来控制基因的“开”与“关”。
- 1. DNA甲基化 (DNA Methylation)：
主要发生在 CpG 岛的胞嘧啶 (C) 上。通常起“沉默”作用。
功能： 基因印记、X染色体失活、抑制转座子、沉默肿瘤抑制基因。 - 2. 组蛋白修饰 (Histone Modification)：
组蛋白 N 端尾巴上的化学修饰（乙酰化、甲基化、磷酸化等），构成“组蛋白密码”。
激活标记： H3K4me3 (启动子), H3K27ac (增强子)。
抑制标记： H3K27me3 (多梳蛋白抑制), H3K9me3 (异染色质)。 - 3. 染色质重塑 (Chromatin Remodeling)：
改变核小体的位置或密度，调节染色质的“开放性” (Accessibility)。开放的染色质（Euchromatin）允许转录因子结合，而紧密的染色质（Heterochromatin）则阻止转录。
技术工具箱：全基因组测绘
随着 NGS 技术的发展，我们可以在全基因组水平绘制表观修饰图谱。
| 技术 | 全称 | 应用与原理 |
|---|---|---|
| WGBS | 全基因组重亚硫酸盐测序 | 甲基化金标准。利用 Bisulfite 将未甲基化的 C 转化为 U，测序后读作 T。 |
| ChIP-seq | 染色质免疫共沉淀测序 | 利用抗体富集特定的蛋白-DNA 复合物。用于绘制组蛋白修饰或转录因子结合位点。 |
| ATAC-seq | 转座酶可及性染色质测序 | 目前最热门技术。利用 Tn5 转座酶探测开放染色质区域。样本量需求低，不仅用于科研，也用于临床免疫分析。 |
| Hi-C | 染色体构象捕获 | 解析染色质的 3D基因组 结构（如 TADs, Loops），揭示增强子如何远距离调控启动子。 |
临床应用：诊断与治疗
- 肿瘤 液体活检： 肿瘤细胞释放的循环肿瘤 DNA (ctDNA) 携带特定的甲基化模式。由于甲基化改变往往早于突变，且具有组织特异性，因此基于甲基化的液体活检（如 Grail 的 Galleri 测试）是癌症早筛的利器。
- 表观遗传药物 (Epidrugs)：
• DNMT 抑制剂： 如阿扎胞苷 (Azacitidine)，用于治疗骨髓增生异常综合征 (MDS)，通过去甲基化重新激活抑癌基因。
• HDAC 抑制剂： 如伏立诺他，用于治疗 T 细胞淋巴瘤。 - 衰老时钟 (Epigenetic Clock)： Steve Horvath 发现，基因组特定位点的甲基化水平与生物学年龄高度相关。这一发现为抗衰老干预提供了量化指标。
学术参考文献 [Academic Review]
[1] Jenuwein T, Allis CD. (2001). Translating the histone code. Science.
[点评]：里程碑式的综述，提出了“组蛋白密码”假说，极大地推动了表观遗传学从现象描述走向机制解析。
[2] Feinberg AP, Vogelstein B. (1983). Hypomethylation distinguishes genes of some human cancers from their normal counterparts. Nature.
[点评]：历史上首次将表观遗传学改变（DNA 低甲基化）与人类癌症直接联系起来的开创性工作。
[3] Buenrostro JD, et al. (2013). Transposition of native chromatin for fast and sensitive epigenomic profiling of open chromatin, DNA-binding proteins and nucleosome position. Nature Methods.
[点评]：ATAC-seq 技术的发明论文。该技术因其快速、灵敏和低细胞投入量，迅速成为表观基因组学研究的标准工具。