药物发现
药物发现（Drug Discovery）是制药科学和医学领域中，识别候选药物（Candidate Drug）以治疗特定疾病的系统性过程。这一过程已从早期的偶然发现（如青霉素）和表型筛选，演变为基于系统生物学和结构生物学的理性药物设计 (Rational Drug Design)。现代药物发现是一个多学科交叉的“漏斗型”筛选过程，涵盖靶点验证、苗头化合物发现、先导化合物优化及临床前评价。尽管技术进步显著，但该领域仍面临著名的 Eroom定律（反摩尔定律）挑战，即研发成本随时间推移呈指数级上升，目前开发一款新药的平均成本已超过 20 亿美元，周期长达 10-15 年。
标准流程：大浪淘沙
药物发现是一个高淘汰率的筛选过程，通常分为四个核心阶段：
- 1. 靶点识别与验证 (Target ID & Validation)：
利用 多组学 和 CRISPR筛选 寻找与疾病因果相关的分子（如激酶、受体）。核心是证明“干预该靶点能逆转疾病表型”。
关键问题：该靶点是否“可成药” (Druggable)？ - 2. 苗头化合物发现 (Hit Identification)：
通过 高通量筛选 (HTS)、DNA编码化合物库 (DEL) 或 虚拟筛选，从数百万分子中找到对靶点有初步活性的化合物（Hits）。 - 3. 先导化合物优化 (Lead Optimization)：
通过 药物化学 修饰，提高 Hit 的亲和力和选择性，同时改善其理化性质（溶解度、稳定性），将其转化为先导化合物（Lead）。 - 4. 临床前候选物确定 (Preclinical Candidate, PCC)：
综合评估分子的 ADME（吸收、分布、代谢、排泄）性质和毒理学。只有“药代动力学”达标且安全窗足够宽的分子才能成为 PCC，申报 IND（新药临床试验申请）。
模态革命：超越小分子
传统的药物发现主要聚焦于符合“Lipinski 五规则”的小分子。然而，现代药物发现已扩展到多种模态，以解决“不可成药”靶点：
| 模态 (Modality) | 代表 | 优势与应用 |
|---|---|---|
| 小分子 | 阿司匹林, PROTAC | 可口服，能穿透细胞膜进入胞内靶点。PROTAC 技术使其能降解“不可成药”蛋白。 |
| 抗体/蛋白 | PD-1单抗, ADC | 特异性极高，半衰期长。主要针对胞外或膜表面靶点。 |
| 核酸药物 | siRNA, mRNA疫苗 | 从转录水平进行干预，研发周期短，平台通用性强。 |
| 细胞治疗 | CAR-T, CAR-NK | 活的药物。具备智能识别和自我扩增能力，尤其在血液瘤中疗效显著。 |
挑战与未来：AI 的介入
药物发现面临的最大挑战是转化失败率（Translational Failure）。90% 进入临床试验的药物最终失败，主要归因于药效不足或毒性问题。
AIDD (人工智能驱动的药物发现) 正在重塑这一领域：
• AlphaFold： 解决了蛋白质结构预测难题，加速基于结构的药物设计 (SBDD)。
• 生成式模型： 能从头设计具有特定理化性质的全新分子骨架。
学术参考文献 [Academic Review]
[1] Paul SM, et al. (2010). How to improve R&D productivity: the pharmaceutical industry's grand challenge. Nature Reviews Drug Discovery.
[点评]：行业经典分析。详细量化了药物研发各阶段的成本、周期和损耗率，是理解现代制药工业经济学的基石。
[2] Hopkins AL, Groom CR. (2002). The druggable genome. Nature Reviews Drug Discovery.
[点评]：提出了“可成药基因组”概念，估算出人类基因组中仅有约 3000 个基因可作为传统小分子药物的靶点。
[3] Jumper J, et al. (2021). Highly accurate protein structure prediction with AlphaFold. Nature.
[点评]：AI 制药的里程碑。AlphaFold 的出现彻底改变了基于结构的药物设计流程，使靶点结构获取不再是瓶颈。