单磷酰脂A

单磷酰脂A（Monophosphoryl Lipid A，MPL 或 MPLA）是一种来源于 沙门氏菌（Salmonella minnesota R595 株）的 脂多糖 (LPS) 衍生衍生物。它是首个获批用于人类疫苗的 Toll样受体4 (TLR4) 激动剂。通过化学修饰去除 LPS 分子上的一个磷酸基团和特定的脂肪酸链，MPL 在保留了强大的免疫刺激活性（佐剂效应）的同时，显著降低了内毒素的毒性（比起原LPS降低了至少 1000 倍）。MPL 是葛兰素史克（GSK）著名的佐剂系统 AS01 和 AS04 的核心成分，被广泛应用于 带状疱疹疫苗（Shingrix）和 HPV疫苗（Cervarix）中，主要用于增强细胞免疫和体液免疫应答。

单磷酰脂A

Monophosphoryl Lipid A (点击展开)

低毒高效的TLR4激动剂

物质属性
英文简称	MPL / MPLA
化学本质	糖脂 (Glycolipid)
来源菌株	S. minnesota R595
靶点受体	TLR4
临床应用
药物类别	疫苗佐剂
所属系统	AS01, AS04
免疫偏向	Th1 型应答
代表药物	Shingrix, Cervarix

作用机制：偏向性信号转导

MPL 的核心科学价值在于它是一种独特的“偏向性激动剂”（Biased Agonist）。它虽然结合同一个受体（TLR4），但触发的下游信号通路与剧毒的 LPS 有所不同。

• TRIF 通路优先（低毒）： MPL 优先诱导 TRIF 依赖性信号通路。这导致 干扰素（IFN-I）和共刺激分子的表达，从而强效激活适应性免疫。
• MyD88 通路减弱（安全）： 相比野生型 LPS，MPL 对 MyD88 通路的激活显著减弱。MyD88 通路主要负责产生 IL-1$\beta$、IL-6 等促炎因子，这是导致 细胞因子风暴 和脓毒症休克的主要原因。
• 结构基础： MPL 缺少 LPS 的脂质A部分的 1-位磷酸基团，并且酰基链的数量和长度有所调整（通常为六酰基或单磷酰四酰基形式），这种结构改变降低了其与受体复合物的亲和力，改变了立体构象。
• Th1 免疫极化： MPL 能强效诱导 CD4+ T 细胞向 Th1细胞 分化，这对于清除病毒感染和胞内寄生菌至关重要。

临床应用：佐剂系统 (Adjuvant Systems)

MPL 极少单独使用，而是与其他免疫刺激剂或递送系统配合，形成专利的“佐剂系统”（Adjuvant Systems, AS）。

佐剂系统	组成成分	临床应用与特点
AS04	MPL + 铝佐剂 (Alum)	应用：Cervarix (HPV), Fendrix (乙肝)。 特点：铝盐吸附抗原延长释放，MPL 提供共刺激信号。主要增强抗体滴度。
AS01B	MPL + QS-21 (皂苷) + 脂质体	应用：Shingrix (带状疱疹), Mosquirix (疟疾)。 特点：MPL 与 QS-21 具有协同效应，能诱导极强的 细胞免疫 (CMI)，特别适合老年人免疫系统。
AS02	MPL + QS-21 + 水包油乳剂	状态：研究阶段。 特点：早期研发的强效佐剂，但在耐受性上不如脂质体配方的 AS01。

注意： 合成生物学领域已经开发出全合成的脂质A模拟物（如 GLA-SE），其结构均一性比生物提取的 MPL 更高，但 MPL 仍是目前临床安全记录最丰富的 TLR4 激动剂佐剂。

研发历史与获批

• 发现： 科学家 Ribi 在 1970 年代发现，对 Salmonella minnesota R595 的 LPS 进行弱酸水解，可以去除 1-位磷酸基团，从而分离出低毒性的 MPL。
• 里程碑： 2005年，随着乙肝疫苗 Fendrix 的批准，MPL 成为自 1920 年代铝佐剂使用以来，第一个获批用于人类的新型佐剂成分。
• 商业化： Corixa 公司最初开发了 MPL，后被葛兰素史克 (GSK) 收购，使其成为 GSK 疫苗管线中的核心技术壁垒。

       学术参考文献 [Academic Review]
       

[1] Mata-Haro V, et al. (2007). The vaccine adjuvant monophosphoryl lipid A as a TRIF-biased agonist of TLR4. Science.
[点评]：里程碑式论文，首次阐明了 MPL “低毒高效”的分子机制是由于其偏向性地激活 TRIF 通路而非促炎的 MyD88 通路。

[2] Didierlaurent AM, et al. (2009). AS04, an aluminum salt- and TLR4 agonist-based adjuvant system, induces a transient localized innate immune response leading to enhanced adaptive immunity. Journal of Immunology.
[点评]：详细解析了 AS04 佐剂系统（Cervarix所用）的作用模式，证明 MPL 能显著增强抗原呈递细胞的活化。

[3] Casella CR, Mitchell TC. (2008). Putting endotoxin to work for us: monophosphoryl lipid A as a safe and effective vaccine adjuvant. Cellular and Molecular Life Sciences.
[点评]：全面综述了 MPL 的化学结构、结构-活性关系以及在临床疫苗中的应用历史。

           疫苗学与免疫治疗 · 知识图谱

上级学科	疫苗学 • 先天免疫
核心对象	TLR4 • LPS • TRIF • QS-21
相关药物	带状疱疹疫苗 (Shingrix) • HPV疫苗 (Cervarix)