NLRP3炎症小体

NLRP3炎症小体（NLRP3 Inflammasome）是 固有免疫 系统中最为复杂、研究最热点的一种多蛋白复合物。作为一种细胞内的“危险传感器”，它不仅能识别外源性的 PAMPs（如细菌毒素），更能敏锐地感知内源性的 DAMPs（如 尿酸 结晶、胞外 ATP、β-淀粉样蛋白），是无菌性炎症（Sterile Inflammation）的核心驱动力。一旦激活，NLRP3 会招募接头蛋白 ASC 和效应蛋白 Caspase-1，导致炎症因子（IL-1β, IL-18）的成熟与释放，并诱导一种炎症性的细胞死亡——细胞焦亡 (Pyroptosis)。

NLRP3炎症小体

细胞内的危险传感器 (点击展开)

无菌性炎症的总开关

复合物组分
传感器	NLRP3 (Cryopyrin)
接头蛋白	ASC (含CARD域)
效应酶	Caspase-1
激活与效应
通用触发	钾离子外流 (K+ Efflux)
主要产物	IL-1β, IL-18
死亡方式	细胞焦亡
相关疾病	痛风, 糖尿病, AD

激活机制：双信号模型

为了防止这一强力的炎症武器误发，细胞设置了严格的“双重保险”激活机制。

• 信号 1 (Priming/预激)：
  触发者：TLR4 等受体识别 LPS。
  效应：激活 NF-κB通路，上调 NLRP3 蛋白和 Pro-IL-1β（前体）的表达。此时“子弹已上膛”，但尚未击发。
• 信号 2 (Activation/激活)：
  触发者：ATP、尿酸结晶、溶酶体破裂、成孔毒素。
  核心事件：上述刺激通常汇聚为钾离子外流 (K+ Efflux)。胞内低钾环境促使 NLRP3 发生寡聚化，招募 ASC 和 Caspase-1 组装成炎症小体。
• 结果： 活化的 Caspase-1 像剪刀一样，将 Pro-IL-1β 剪切为成熟的 IL-1β。

下游效应：Gasdermin D 与 焦亡

除了加工细胞因子，NLRP3 炎症小体的另一个标志性功能是诱导细胞焦亡 (Pyroptosis)。

• 打孔蛋白 GSDMD： 活化的 Caspase-1 会切割底物 Gasdermin D (GSDMD)，释放其 N 端结构域 (GSDMD-N)。
• 膜穿孔： GSDMD-N 转移到细胞膜上聚合形成纳米孔洞。
• 细胞爆炸： IL-1β 通过这些孔洞释放到胞外；随后水分内流，导致细胞肿胀破裂，释放大量炎症物质，引发强烈的炎症反应。

临床意义：富贵病的根源

NLRP3 是许多现代代谢性疾病和老年病的罪魁祸首，因为它能识别代谢废物。

疾病	刺激因子 (DAMPs)	机制
痛风 (Gout)	尿酸盐结晶 (MSU)	巨噬细胞吞噬晶体 $\rightarrow$ 溶酶体破裂 $\rightarrow$ NLRP3 激活。
2型糖尿病	胰岛淀粉样多肽 (IAPP)	IAPP 沉积激活 NLRP3，导致胰岛 $\beta$ 细胞死亡和胰岛素抵抗。
动脉粥样硬化	胆固醇结晶	血管壁巨噬细胞吞噬胆固醇后激活 NLRP3，形成泡沫细胞。
CAPS 综合征	基因突变	NLRP3 基因发生功能获得性突变，导致自身持续活化。

       学术参考文献 [Academic Review]
       

[1] Martinon F, Burns K, Tschopp J. (2002). The inflammasome: a molecular platform triggering activation of inflammatory caspases and processing of proIL-beta. Molecular Cell.
[点评]：Jürg Tschopp 团队的奠基之作，首次定义了“炎症小体”这一概念和分子机器。

[2] Martinon F, Pétrilli V, Mayor A, Tardivel A, Tschopp J. (2006). Gout-associated uric acid crystals activate the NALP3 inflammasome. Nature.
[点评]：揭示了痛风的分子机制，证明尿酸结晶是 NLRP3 的激活剂，将代谢产物与固有免疫直接联系起来。

[3] Shi J, et al. (2015). Cleavage of GSDMD by inflammatory caspases determines pyroptosis. Nature.
[点评]：邵峰院士团队的突破性发现，鉴定了 GSDMD 是细胞焦亡的执行蛋白，解开了炎性坏死之谜。

           NLRP3 炎症小体网络 · 知识图谱