Toll样受体
Toll样受体（Toll-like Receptors，TLRs）是 固有免疫 系统中研究最深入、最经典的一类 模式识别受体 (PRRs)。它们属于 I 型跨膜蛋白家族，在人类中包含 10 个成员（TLR1-10）。TLRs 的核心功能是识别病原体表面高度保守的分子结构——病原体相关分子模式 (PAMPs)（如细菌的 脂多糖、病毒的 双链RNA）。一旦结合配体，TLRs 会招募胞内接头蛋白（如 MyD88 或 TRIF），激活下游的 NF-κB通路 和 干扰素调节因子，启动炎症风暴和抗病毒反应。2011 年诺贝尔生理学或医学奖被授予 TLRs 的发现者，以表彰其揭示了固有免疫激活的关键机制。
发现史：来自果蝇的惊叹
TLR 的故事始于 果蝇 (Drosophila)。1985 年，Christiane Nüsslein-Volhard 发现了一个控制果蝇背腹发育的基因，突变后导致畸形，她惊叹道：“Das ist ja toll!”（这太疯狂/太棒了！），因此将其命名为 Toll基因。
1996 年，Jules Hoffmann 发现 Toll 基因同时负责果蝇的抗真菌免疫。随后，Charles Janeway 和 Ruslan Medzhitov 发现了人类同源物（即后来的 TLR4），Bruce Beutler 最终证实 TLR4 是长期寻找的 内毒素 (LPS) 受体。这一系列发现彻底改变了免疫学界“以淋巴细胞为中心”的传统观念。
家族成员：膜表面与内体的分工
TLRs 依据其在细胞中的定位分为两大类，分别监控胞外和胞内的病原体。
| 受体 | 定位 | 识别配体 (PAMPs) |
|---|---|---|
| TLR4 | 细胞膜 | 革兰氏阴性菌的 脂多糖 (LPS)。需辅助分子 MD-2 和 CD14。 |
| TLR2 | 细胞膜 | 革兰氏阳性菌的 肽聚糖、脂蛋白。常与 TLR1 或 TLR6 形成异二聚体。 |
| TLR5 | 细胞膜 | 细菌的 鞭毛蛋白。 |
| TLR3 | 内体 | 病毒的 双链RNA (dsRNA)。 |
| TLR7 / TLR8 | 内体 | 病毒的 单链RNA (ssRNA)。 |
| TLR9 | 内体 | 细菌或病毒的 CpG DNA（未甲基化）。 |
信号通路：MyD88 与 TRIF
TLRs 激活后，通过胞内的 TIR 结构域招募接头蛋白，主要分为两条路径：
- MyD88 依赖性通路： 被所有 TLRs（除 TLR3 外）使用。激活 IRAKs 和 TRAF6，最终激活 NF-κB 和 MAPK，导致促炎因子（IL-1, IL-6, TNF-α）的表达。这是快速的炎症反应。
- TRIF 依赖性通路： 仅被 TLR3 和 TLR4 使用。激活 TBK1 和 IKKε，导致转录因子 IRF3 入核，诱导 I 型 干扰素 (IFN-α/β) 的产生。这是关键的抗病毒反应。
临床应用：佐剂与靶点
学术参考文献 [Academic Review]
[1] Medzhitov R, Preston-Hurlburt P, Janeway CA Jr. (1997). A human homologue of the Drosophila Toll protein signals activation of adaptive immunity. Nature.
[点评]：历史性文献。发现了人类 TLR4，证实了 Janeway 的 PRR 假说，连接了固有免疫与适应性免疫。
[2] Poltorak A, et al. (1998). Defective LPS signaling in C3H/HeJ and C57BL/10ScCr mice: mutations in Tlr4 gene. Science.
[点评]：Bruce Beutler 团队的突破性发现，利用正向遗传学证实 TLR4 就是长期寻找的 LPS 受体。
[3] Akira S, Takeda K. (2004). Toll-like receptor signalling. Nature Reviews Immunology.
[点评]：该领域最权威的综述之一，详细解析了 TLR 家族及其复杂的下游信号网络。