获得性突变
获得性突变（Acquired Mutation），在生物学上泛指生物体一生中因DNA复制错误或环境因素（辐射、化学物质）诱导产生的体细胞突变（Somatic Mutation）。在肿瘤精准医学中，它通常特指获得性耐药突变：即肿瘤患者在接受激酶抑制剂（TKI）等药物治疗一段时间后，肿瘤细胞为了生存而进化出的新突变。这些突变往往发生在药物结合的激酶结构域（如“看门人”位点），阻碍药物结合，导致疾病进展（PD）。
分子机制：达尔文进化论的缩影
获得性突变的产生是典型的克隆演化（Clonal Evolution）过程。在治疗初期，对药物敏感的主克隆被大量杀灭，肿瘤体积缩小。然而，少数携带潜在耐药突变的亚克隆（或在治疗中新产生突变的细胞）幸存下来，并在药物的持续“筛选”下逐渐扩增，最终占据主导地位。
- 空间位阻（看门人突变）：
突变发生在激酶的 ATP 结合口袋深处（通常是 Gatekeeper 位点），引入庞大的侧链基团，物理性地阻挡小分子抑制剂的进入。
例子： EGFR T790M, ABL1 T315I。 - 药物结合位点丢失：
对于共价抑制剂，突变发生在形成共价键的关键氨基酸（如半胱氨酸），导致药物无法“锁死”靶点。
例子： BTK C481S, KRAS G12C 治疗后的 Y96D 或 C12S。 - 旁路激活 (Bypass)：
肿瘤不依赖被阻断的通路，转而激活平行的信号通路来维持生存。
例子： EGFR 抑制下的 MET 扩增或 HER2 扩增。
著名的获得性耐药突变清单
| 靶点基因 | 原始药物 | 获得性突变位点 | 克服策略 |
|---|---|---|---|
| EGFR | Gefitinib/Erlotinib | T790M | 三代药 (Osimertinib) |
| EGFR | Osimertinib | C797S | 目前尚无标准方案 (四代药研发中) |
| KRAS | Sotorasib (G12C) | Y96D, R68S | Switch-II 口袋多靶点联合 / 新型结合模式 |
| BTK | Ibrutinib | C481S | 非共价抑制剂 (Pirtobrutinib) |
应对策略：魔高一尺，道高一丈
动态监测与药物迭代
对抗获得性突变的关键在于“全程管理”：
1. 液体活检 (Liquid Biopsy)： 通过监测血液中的 ctDNA，可以在影像学进展前数月发现耐药突变（如 T790M）。
2. 结构优化： 针对突变后的空间构象开发新一代药物（如从一代 TKI 到三代、四代 TKI）。
3. 别构抑制： 如果 ATP 口袋被阻断，开发结合变构位点（如 Switch-II 口袋或 C 端口袋）的药物。
学术参考文献 [Academic Review]
[1] Kobayashi S, et al. (2005). EGFR mutation and resistance of non-small-cell lung cancer to gefitinib. New England Journal of Medicine.
[点评]：里程碑论文，首次发现了 EGFR T790M 获得性耐药突变，开启了对耐药机制的分子研究。
[2] Burrell RA, et al. (2013). The causes and consequences of genetic heterogeneity in cancer evolution. Nature.
[点评]：深入探讨了肿瘤异质性与克隆演化在获得性耐药中的核心作用。
[3] Awad MM, et al. (2021). Acquired Resistance to KRAS G12C Inhibition in Cancer. New England Journal of Medicine.
[点评]：最新的重磅研究，系统揭示了 Sotorasib 等 KRAS G12C 抑制剂治疗后的获得性突变图谱（如 Y96D）。