KRAS G12C 肺癌
KRAS G12C 突变型非小细胞肺癌（NSCLC）是指 KRAS 基因第 2 号外显子第 12 位的甘氨酸（Glycine）突变为半胱氨酸（Cysteine）所驱动的肺癌亚型。KRAS 曾因表面光滑、缺乏药物结合口袋以及与 GTP 的极高亲和力，被医学界视为“不可成药”（Undruggable）长达 40 年。直到科学家发现了 KRAS 蛋白表面的隐蔽口袋（Switch-II Pocket），并利用 G12C 突变特有的半胱氨酸残基设计出共价抑制剂（如索托拉西布、阿达格拉西布），才彻底改写了这一领域的治疗历史。目前，它是 NSCLC 中最常见的 KRAS 突变亚型。
从“不可成药”到“共价锁定”
KRAS 曾是肿瘤药研发的“坟墓”。它与 GTP（三磷酸鸟苷）的结合亲和力极高（皮摩尔级），且表面平滑如球，没有适合小分子结合的深口袋。G12C 抑制剂的成功依赖于两个关键发现：
- Switch-II 口袋的发现： 加州大学旧金山分校（UCSF）的 Kevan Shokat 教授发现，当 KRAS 处于非活性状态（GDP结合态）时，其表面会短暂开启一个小裂缝，即 Switch-II Pocket (S-IIP)。
- 半胱氨酸的诱饵： G12C 突变引入了一个活泼的半胱氨酸残基。科学家设计了带有丙烯酰胺“弹头”的小分子，能穿过 S-IIP 口袋，与该半胱氨酸发生不可逆的共价结合。
- GDP 锁定 (Trap)： 药物结合后，将 KRAS 蛋白“锁死”在非活性的 GDP 结合构象，使其无法与 GTP 结合，从而阻断了下游 MAPK通路 (RAF-MEK-ERK) 的激活。
双雄争霸：Sotorasib vs Adagrasib
| 特征 | 索托拉西布 (AMG 510) | 阿达格拉西布 (MRTX849) |
|---|---|---|
| 地位 | 全球首个获批 (First-in-class) | 半衰期更长，强调入脑能力 |
| 关键研究 | CodeBreaK 100 / 200 | KRYSTAL-1 |
| 客观缓解率 (ORR) | ~37% | ~43% |
| 中位 PFS | 6.8 个月 | 6.5 个月 |
| 脑转移活性 | 有一定活性 | 较高 (脑转移 ORR ~33%) |
获得性耐药：逃逸之路
虽然初期疗效显著，但大多数患者会在一年内产生耐药。主要机制包括：
机制分类
未来方向：联合治疗 (Combination)
为了克服单一抑制带来的反馈性激活，目前的临床试验主要集中在双重抑制策略：
1. + EGFR 抑制剂： 联合西妥昔单抗或阿法替尼（如结直肠癌中必须联用）。
2. + SHP2 抑制剂： SHP2 是 RTK 信号传导到 RAS 的关键“中继站”。抑制 SHP2 可以阻断上游所有 RTK 对 KRAS 的激活。
3. + 免疫治疗： KRAS 抑制可能会改变肿瘤微环境（TME），增强 PD-1抑制剂 的疗效。
学术参考文献 [Academic Review]
[1] Ostrem JM, et al. (2013). K-Ras(G12C) inhibitors allosterically control GTP affinity and effector interactions. Nature.
[点评]：Kevan Shokat 团队的奠基之作，首次发现了 Switch-II 口袋并设计了共价抑制剂，打破了 KRAS 不可成药的魔咒。
[2] Skoulidis F, et al. (2021). Sotorasib for Lung Cancers with KRAS p.G12C Mutation. New England Journal of Medicine.
[点评]：CodeBreaK 100 研究结果，确立了 Sotorasib 作为首个获批 KRAS 抑制剂的临床地位。
[3] Awad MM, et al. (2021). Acquired Resistance to KRAS G12C Inhibition in Cancer. New England Journal of Medicine.
[点评]：系统分析了临床患者对 G12C 抑制剂的耐药机制，揭示了耐药的异质性（Heterogeneity）。