维利帕利
维利帕利（Veliparib，研发代号 ABT-888）是由艾伯维（AbbVie）开发的一种口服多聚 ADP 核糖聚合酶（PARP）抑制剂。在 PARP 抑制剂家族中，维利帕利具有独特的药理特性：它能强效抑制 PARP1/2 的催化酶活性，但其诱导 PARP捕获（PARP Trapping）的能力是所有临床阶段药物中最弱的。这种“弱捕获”特性使其对骨髓的毒性极低，因此维利帕利是目前唯一能够与全剂量细胞毒化疗药物（如卡铂、紫杉醇、替莫唑胺）安全联合使用的 PARP 抑制剂。其临床开发策略主要侧重于作为“化疗增敏剂”，而非单药合成致死治疗。
独特的药理定位：不做路障，只做刹车
在 PARP 抑制剂的谱系中，维利帕利处于与 塔拉唑帕利 完全相反的一端：
机制差异化
- 催化抑制 (强)： 维利帕利能有效结合 PARP 的 NAD+ 口袋，阻止 PARP 酶生成多聚 ADP 核糖链。这使得 DNA 单链断裂无法被修复。
- PARP 捕获 (弱)： 与其他药物不同，维利帕利结合后，不会导致 PARP 蛋白“锁死”在 DNA 上。PARP 蛋白依然可以从 DNA 上脱落。
结果： 它不会形成致命的“DNA-药物-蛋白”路障，因此单药使用的细胞毒性较低，对骨髓造血干细胞的杀伤力极小。
临床逻辑：完美的化疗搭档
由于强捕获型 PARP 抑制剂（如奥拉帕利、尼拉帕利）本身就会引起严重的贫血和血小板减少，它们很难与全剂量的化疗药物联用（毒性叠加会导致患者无法耐受）。
维利帕利解决了这个痛点：
- 化疗增敏：
化疗（如卡铂、替莫唑胺）会造成大量的 DNA 损伤。癌细胞试图利用 PARP 来修复这些损伤。维利帕利通过抑制 PARP 酶活性，阻断了这种抢救性修复，从而成倍地放大了化疗的杀伤力。 - 耐受性：
由于没有“捕获”带来的额外骨髓毒性，维利帕利可以与全剂量的卡铂/紫杉醇联合使用，而无需大幅减量，保证了化疗的基础疗效。
关键临床试验
| 试验名称 | 适应症/方案 | 结果与启示 |
|---|---|---|
| BROCADE3 | HER2- gBRCAm 乳腺癌 (维利帕利 + 卡铂/紫杉醇) |
显著延长了 PFS (14.5 vs 12.6 个月)，且PFS 曲线由于持续的维利帕利维持治疗而呈长尾效应。证明了“联合+维持”模式的可行性。 |
| VELIA | 一线卵巢癌 (联合化疗 -> 维持) |
在全人群和 BRCA/HRD 亚组中均显示 PFS 获益。是唯一一个在诱导化疗阶段就开始加入 PARP 抑制剂的大型 III 期研究。 |
| GBM 试验 | 胶质母细胞瘤 (+ 替莫唑胺) |
试图利用维利帕利穿透血脑屏障的能力增强替莫唑胺疗效，但结果未达预期，凸显了脑肿瘤治疗的复杂性。 |
学术参考文献 [Academic Review]
[1] Donawho CK, et al. (2007). ABT-888, an orally active poly(ADP-ribose) polymerase inhibitor that potentiates DNA-damaging agents in preclinical tumor models. Clinical Cancer Research.
[点评]：维利帕利的临床前奠基之作，明确了其作为“化疗增敏剂”的研发方向。
[2] Dieras V, et al. (2020). Veliparib with carboplatin and paclitaxel in HER2-negative advanced breast cancer (BROCADE3). The Lancet Oncology.
[点评]：证明了在 BRCA 突变乳腺癌中，维利帕利可以安全地与全剂量铂类化疗联合使用并带来获益，这是其他强捕获型 PARPi 难以做到的。
[3] Coleman RL, et al. (2019). Veliparib with First-Line Chemotherapy and as Maintenance Therapy in Ovarian Cancer (VELIA). New England Journal of Medicine.
[点评]：展示了维利帕利在卵巢癌一线治疗中的疗效，特别是其独特的“贯穿全程”（化疗期+维持期）给药模式。