PARP捕获

PARP 捕获（PARP Trapping）是 PARP 抑制剂（PARPi）发挥细胞毒性作用的一种独特且强效的分子机制，其杀伤力远超单纯的酶活性抑制（Catalytic Inhibition）。该机制指药物分子结合到 PARP 蛋白（主要是 PARP1）的 NAD+ 结合口袋后，诱导 PARP 蛋白构象改变，使其像“手铐”一样紧紧锁死在 DNA 单链断裂（SSB）位点上，无法脱落。这种稳定的“DNA-PARP-药物”复合物形成了一个物理性的分子路障（Molecular Roadblock），阻碍 DNA 复制叉的推进，导致复制叉崩塌和致命的 DNA 双链断裂 (DSB)。PARP 捕获能力的强弱是区分不同 PARP 抑制剂临床效力和毒性的核心指标。

PARP 捕获

Mechanism of Cytotoxicity (点击展开)

               [Image:PARP_trapping_replication_stress_diagram]

后果：复制叉停滞与崩塌

机制特征
本质	形成毒性蛋白-DNA复合物
细胞毒性	极高 (> 酶抑制 100倍)
主要靶点	PARP1 (DNA 损伤传感器)
致死原因	复制压力 (Replication Stress)
捕获能力分级
最强	塔拉唑帕利 (Talazoparib)
中等	尼拉帕利 > 奥拉帕利
较弱	维利帕利 (Veliparib)

分子机制：从修复工到路障

要理解“捕获”，首先要理解 PARP1 的正常工作循环与药物干扰后的区别：

正常循环 vs. 捕获状态

• 正常修复： PARP1 识别 DNA 单链断裂 -> 结合 DNA -> 利用 NAD+ 进行自身多聚 ADP 核糖化 (PARylation) -> 负电荷排斥导致 PARP1 从 DNA 上脱落 -> 招募修复酶。
• 催化抑制： 药物阻止了 PARylation，PARP1 无法自我修饰，但这并不一定导致它“