HSP90
HSP90（Heat Shock Protein 90）是真核细胞中最丰富且高度保守的分子伴侣之一，占正常细胞总蛋白的 1-2%，在应激状态下可升至 4-6%。与一般的折叠伴侣（如 HSP70）不同，HSP90 主要负责构象成熟和稳定特定的“客户蛋白”（Client Proteins）。这些客户蛋白绝大多数是信号转导的关键分子，包括激酶（如 HER2, EGFR, BRAF）、转录因子（如 p53, HIF-1α）和类固醇受体。由于肿瘤细胞中存在大量的突变或过表达的致癌蛋白，它们对 HSP90 的依赖性远高于正常细胞，这种现象被称为“伴侣成瘾”（Chaperone Addiction），使 HSP90 成为广谱抗癌药物的理想靶点。
分子机制：ATP 驱动的构象循环
HSP90 像一把“分子钳子”，其功能的发挥依赖于 ATP 结合与水解驱动的构象变化循环：
- 开放构象 (Open State)：
未结合 ATP 时，HSP90 二聚体的 N 端结构域张开，形成 V 字形，通过辅伴侣（如 Hop）从 HSP70 接收客户蛋白。 - ATP 结合与闭合 (Closed State)：
ATP 结合 N 端口袋后，诱导 N 端二聚化，形成闭合的“钳子”结构，将客户蛋白紧紧包裹在中间。此时，辅伴侣 p23 结合并稳定这一状态，促进客户蛋白的成熟。 - 水解与释放：
辅伴侣 Aha1 促进 ATP 水解为 ADP。水解产生的能量导致构象改变，释放折叠好的客户蛋白，HSP90 恢复开放状态。
药物机制： 大多数 HSP90 抑制剂（如 Geldanamycin）竞争性结合 N 端 ATP 口袋，将 HSP90 锁定在无功能的“开放”状态，导致客户蛋白被 E3 连接酶（如 CHIP）泛素化并降解。
特异性赋予者：辅伴侣 Cdc37
激酶组的守护神
HSP90 本身缺乏底物特异性，它依靠辅伴侣来识别特定的客户。最著名的是 Cdc37，它专门负责将激酶（Kinomes）招募到 HSP90 复合物中。几乎所有致癌激酶（如 CDK4, Akt, SRC, BRAF）都依赖 Cdc37-HSP90 轴来维持稳定。因此，破坏 HSP90-Cdc37 的相互作用是比直接抑制 HSP90 更具特异性的抗癌策略。
药物研发：为什么总是“差一点”？
尽管 HSP90 理论上是完美的靶点，但数十年的临床研发之路充满坎坷：
| 挑战 | 机制描述 | 解决策略 |
|---|---|---|
| HSF1 反馈回路 | 抑制 HSP90 会导致热休克因子 HSF1 释放并入核，强烈上调 HSP70, HSP27 等，产生细胞保护作用，抵消药物疗效。 | 联合抑制 HSF1 或 HSP70。 |
| 毒副作用 | 第一代药物（苯醌安莎类）有严重的肝毒性；部分药物引起视网膜毒性（视力模糊）。 | 开发第二代合成小分子（如 Ganetespib），去除苯醌结构。 |
| 异构体选择性 | 目前的抑制剂多为泛抑制剂（同时抑制细胞质、线粒体 HSP90），导致脱靶效应。 | 开发异构体特异性抑制剂（如仅抑制 HSP90α 或 TRAP1）。 |
学术参考文献 [Academic Review]
[1] Whitesell L, Mimnaugh EG, De Costa B, Myers CE, Neckers LM. (1994). Inhibition of heat shock protein HSP90-pp60v-src heteroprotein complex formation by benzoquinone ansamycins: essential role for stress proteins in oncogenic transformation. PNAS.
[点评]：历史性文献，首次发现 Geldanamycin 是 HSP90 的特异性抑制剂，开启了 HSP90 作为抗癌靶点的研究时代。
[2] Prodromou C, et al. (1997). Identification and structural characterization of the ATP/ADP-binding site in the Hsp90 molecular chaperone. Cell.
[点评]：解析了 HSP90 N 端 ATP 结合域的晶体结构，揭示了其 ATPase 活性机制，为基于结构的药物设计奠定了基础。
[3] Taipale M, Jarosz DF, Lindquist S. (2010). HSP90 at the hub of protein homeostasis: emerging mechanistic insights. Nature Reviews Molecular Cell Biology.
[点评]：Susan Lindquist 团队的权威综述，系统阐述了 HSP90 在蛋白质稳态网络（Proteostasis）中的枢纽作用及“缓冲”遗传变异的进化意义。