Mad
Mad（Max Dimerization Protein），现多称为 Mxd 家族，是一组属于 bHLH-LZ 超家族的转录阻遏蛋白。Mad 家族成员（包括 Mxd1, Mxi1/Mxd2, Mxd3, Mxd4）主要作为原癌蛋白 Myc 的拮抗剂发挥作用。它们不具有自身的转录激活域，而是必须与 Max 形成异二聚体。由于 Mad-Max 对 DNA 上的 E-box 序列具有与 Myc-Max 相同的结合特异性，Mad 通过“竞争性占位”和招募 Sin3a/HDAC 辅阻遏复合物，主动关闭 Myc 靶基因的表达。Mad 的高表达通常与细胞增殖停止、终末分化及肿瘤抑制密切相关。
分子机制：表观遗传的“关”开关
Mad 与 Myc 对 Max 的竞争并不仅仅是简单的物理占位，更是一场染色质修饰权的争夺战：
- SID 结构域：
Mad 蛋白的 N 端含有一个特殊的螺旋结构，称为 SID (Sin3-Interaction Domain)。这是 Mad 功能的核心。 - 辅阻遏复合物的组装：
当 Mad-Max 结合 DNA 后，SID 招募支架蛋白 Sin3a 或 Sin3b。Sin3a 进而结合组蛋白去乙酰化酶 HDAC1 和 HDAC2。 - 去乙酰化与沉默：
HDAC 去除核小体组蛋白尾部的乙酰基团，导致染色质结构紧缩（Heterochromatin），从而物理上阻止转录因子接近启动子，关闭 Myc 的靶基因。
对比：Myc-Max 招募 HATs (如 TRRAP/GCN5) 使染色质松散。
动态平衡：Myc-Max-Mad 网络
细胞命运的决定者
细胞是增殖还是分化，很大程度上取决于细胞核内 Myc 与 Mad 的相对浓度：
• 增殖状态： Myc 极高。Myc 夺取了绝大多数的 Max，形成 Myc-Max，占据 E-box -> 基因开启。
• 分化/静止： Myc 迅速降解（半衰期短），同时 Mad 被诱导表达。Mad 夺取 Max，形成 Mad-Max，取代 Myc-Max 在 DNA 上的位置 -> 基因关闭。
在许多肿瘤中，由于 MYC 基因扩增，Myc 的浓度极高，通过质量作用定律（Mass Action）压倒了 Mad 的抑制作用。
主要家族成员
| 成员 | 特征 | 临床/生物学意义 |
|---|---|---|
| Mxd1 (Mad1) | 原型成员，表达通常由分化信号（如 IFN-γ, TGF-β）诱导。 | 在单核细胞分化为巨噬细胞时显著上调。 |
| Mxi1 (Mxd2) | 位于染色体 10q25（肿瘤高频缺失区）。 | 在前列腺癌和胶质母细胞瘤中常发生缺失或突变，被认为是重要的抑癌基因。 |
| Mxd3 / Mxd4 | 在部分增殖细胞中也有表达（S期）。 | 功能较为复杂，可能涉及细胞周期的精细调控。 |
学术参考文献 [Academic Review]
[1] Ayer DE, Kretzner L, Eisenman RN. (1993). Mad: a heterodimeric partner for Max that antagonizes Myc transcriptional activity. Cell.
[点评]：奠基之作，首次克隆了 Mad1，揭示了 Myc 网络中存在天然拮抗剂，完善了 Myc/Max/Mad 的调控模型。
[2] Schreiber-Agus N, et al. (1998). Cellular transformation (by Myc) is inhibited by Mad1. Nature.
[点评]：证明了 Mad1 具有直接的肿瘤抑制功能，能逆转 Myc 诱导的细胞转化。
[3] Grandori C, et al. (2000). The Myc/Max/Mad network and the transcriptional control of cell behavior. Annual Review of Cell and Developmental Biology.
[点评]：经典的综述文献，详细阐述了 Mad 如何通过招募 Sin3/HDAC 复合物来修饰染色质，从而拮抗 Myc。