Mxd

Mxd 家族（Max Dimerization Protein Family），历史上被称为 Mad 家族，是一组在此转录调控网络中起关键拮抗作用的 bHLH-LZ 转录因子。该家族包含四个核心成员：Mxd1 (Mad1)、Mxi1 (Mxd2/Mad2)、Mxd3 (Mad3) 和 Mxd4 (Mad4)。Mxd 蛋白的功能完全依赖于与 Max 的异二聚化。它们通过竞争性占据 E-box 序列，并利用 N 端的 SID 结构域招募 Sin3a/HDAC 复合物，将染色质重塑为抑制状态，从而沉默 Myc 的靶基因。尽管 Mxd1 和 Mxi1 通常被视为肿瘤抑制因子，但 Mxd3 和 Mxd4 在增殖细胞中的表达提示了该家族在细胞周期调控中具有更精细的时间特异性分工。

Mxd Family

Transcriptional Repressors (点击展开)

               [Image:Mxd_family_members_structure_homology]

结构共性：N端 SID + C端 bHLH-LZ

家族成员 (HGNC)
MXD1	即 Mad1 (原型成员)
MXI1	即 Mad2 (Mxd2)
MXD3	即 Mad3 (S期表达)
MXD4	即 Mad4
分子特征
关键结构域	SID (Sin3 Interacting)
DNA结合	需与 Max 二聚化
结合位点	E-box (CACGTG)
扩展家族 (Mxd-like)
MNT	Mxd 样蛋白 (更广泛表达)
MGA	巨型蛋白 (双 DNA 结合域)

家族成员功能图谱

基因符号	旧称	表达模式与功能
MXD1	Mad1	分化诱导型。 在细胞周期退出（G0/G1）和终末分化时显著上调。拮抗 Myc，促使细胞进入静止期。
MXI1	Mad2	广泛表达/抑癌。 突变常与前列腺癌、脑胶质瘤相关。同样在分化过程中起关键作用。
MXD3	Mad3	增殖相关 (S期)。 不同于 Mxd1，它常在增殖细胞（如成神经管细胞瘤）中高表达，可能用于微调 Myc 活性防止过度复制压力，而非完全关闭转录。
MXD4	Mad4	表达模式介于两者之间，但在分化神经元中水平较高。

分子机制：SID 结构域

所有 Mxd 家族成员在功能上的定义性特征是其 N 端含有一个两亲性 $\alpha$-螺旋，称为 SID (Sin3-Interacting Domain)。这是 Mxd 将“转录因子”转化为“转录抑制子”的关键：

   [Image:SID_domain_Sin3a_interaction_model]

• 辅阻遏物的招募：
  SID 特异性结合支架蛋白 Sin3a 或 Sin3b 的 PAH2 结构域。
• 去乙酰化酶复合物：
  Sin3a 进而招募组蛋白去乙酰化酶（主要是 HDAC1 和 HDAC2）。这些酶移除核小体组蛋白上的乙酰基团，导致染色质浓缩（Heterochromatinization），从而物理阻断转录机器对 Myc 靶基因（如 ODC1, TERT）的访问。

Mxd 样蛋白：Mnt 与 Mga

更广泛的抑制网络

除了核心的 Mxd1-4，Myc 网络还包含两个功能相似但在调控上更广泛的“远房亲戚”：
• Mnt (Mxd6)： 在大多数细胞中呈组成型表达。Mnt-Max 复合物被认为是 Myc 的“基础抑制者”，负责在静息状态下维持 E-box 的沉默。
• Mga： 一个巨大的蛋白，除了 bHLH-LZ 域外还含有 T-box 域。它也能结合 Max 并抑制 Myc 靶基因。

       学术参考文献 [Academic Review]
       

[1] Ayer DE, et al. (1993). Mad: a heterodimeric partner for Max that antagonizes Myc transcriptional activity. Cell.
[点评]：发现 Mad1 (Mxd1) 的奠基性论文，确立了 Myc/Max/Mad 网络的拮抗平衡模型。

[2] Hurlin PJ, et al. (1995). Mad3 and Mad4: novel Max-interacting transcriptional repressors that suppress c-myc dependent transformation. EMBO Journal.
[点评]：克隆并鉴定了 Mxd3 和 Mxd4，并初步揭示了它们与 Mxd1 在表达模式上的差异。

[3] Grandori C, et al. (2000). The Myc/Max/Mad network and the transcriptional control of cell behavior. Annual Review of Cell and Developmental Biology.
[点评]：权威综述，详细阐述了 Mxd 家族如何通过表观遗传修饰调控细胞分化和增殖。

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