整合应激反应
整合应激反应（Integrated Stress Response, ISR）是真核细胞中一种高度保守的适应性信号网络。它能够感知细胞内外的多种压力信号（如氨基酸匮乏、内质网应激、病毒感染、血红素缺乏等），并将这些不同的输入信号汇聚整合到一个核心分子事件上：真核翻译起始因子 eIF2α 的丝氨酸 51 位点（Ser51）磷酸化。这一磷酸化事件导致全局蛋白质合成的抑制（以减少代谢负担），同时特异性上调转录因子 ATF4 的翻译。ISR 的初衷是通过重编程基因表达来恢复细胞稳态；然而，若压力过于严重或持续时间过长，ISR 则会切换至以 CHOP 为介导的细胞凋亡程序。
分子机制：感应与整合
ISR 的精妙之处在于它将多种互不相关的应激信号，转化为统一的生化事件——翻译控制。
- 第1步：激酶感应 (Sensing)：
四种专门的激酶监视细胞的不同状态。例如，PERK 位于内质网膜上，当未折叠蛋白积累时被激活；GCN2 直接结合未负载氨基酸的 tRNA，感知营养匮乏。 - 第2步：eIF2α 磷酸化 (The Bottleneck)：
激活后的激酶磷酸化 eIF2α 的 Ser51。在正常翻译起始中，eIF2-GDP 需要被 eIF2B (GEF) 转换为 eIF2-GTP。磷酸化的 eIF2α 变成了 eIF2B 的竞争性抑制剂，与其紧密结合并锁死，导致细胞内可用的 eIF2-GTP 迅速耗竭。 - 第3步：翻译重编程 (The Switch)：
• 全局抑制： 由于缺乏 eIF2-GTP-tRNAi 三元复合物，绝大多数 mRNA 无法启动翻译。
• 特异激活： 具有特殊 uORF 结构的 mRNA（主要是 ATF4）反而在此条件下被翻译。ATF4 随后入核，启动恢复稳态所需的基因转录。
[Image:Integrated_Stress_Response_mechanism_pathway]
细胞命运：生存与死亡的博弈
负反馈与终结
为了防止永久性的翻译抑制，ATF4 会诱导 GADD34 (PPP1R15A) 的表达。GADD34 是蛋白磷酸酶 PP1 的调节亚基，它负责去磷酸化 eIF2α，从而恢复蛋白翻译，形成一个负反馈回路。
然而，如果应激无法解除，ATF4 会持续诱导 CHOP，进而上调 Noxa 和 Bim，最终触发凋亡。
临床转化：记忆与神经退行性病变
| 领域 | 病理机制 | 药物干预 |
|---|---|---|
| 认知与记忆 | ISR 是记忆巩固的“分子刹车”。过度激活的 ISR 阻碍长时程记忆（LTP）所需的蛋白合成。 | ISRIB：一种小分子 ISR 抑制剂，能激活 eIF2B，即使在 eIF2α 磷酸化的存在下也能恢复翻译，显著增强认知功能。 |
| 神经退行性疾病 | 在 AD、ALS、帕金森病中，错误折叠蛋白导致 ISR 慢性激活，引起突触丢失和神经元死亡。 | ISR 调节剂（如 trazodone, dibenzoylmethane）正在研究中。 |
| VWM 综合征 | eIF2B 基因突变导致其活性降低，细胞处于慢性应激状态，导致白质消失。 | 目前尚无特效药，ISR 调节剂是希望所在。 |
学术参考文献 [Academic Review]
[1] Harding HP, et al. (2003). An integrated stress response regulates amino acid metabolism and resistance to oxidative stress. Molecular Cell.
[点评]：里程碑式论文，正式提出了“整合应激反应”这一概念，并阐明了 GCN2 和 PERK 在调控 ATF4 中的趋同作用。
[2] Sidrauski C, et al. (2013). Pharmacological brake-release of mRNA translation enhances cognitive memory. eLife.
[点评]：Peter Walter 实验室的突破性发现，鉴定了 ISRIB，证明了调节 ISR 可以改善认知功能，开启了 ISR 药理学的新纪元。
[3] Pakos-Zebrucka K, et al. (2016). The integrated stress response. EMBO Reports.
[点评]：全面综述了 ISR 的分子机制、激酶的上游信号以及其在从癌症到代谢疾病中的广泛病理作用。