ATF4
ATF4（Activating Transcription Factor 4），又名 CREB-2，是 bZIP 家族的一个关键转录因子，也是整合应激反应（Integrated Stress Response, ISR）的核心效应蛋白。ATF4 的表达受到一种独特且精密的翻译水平调控：在正常条件下，其翻译被 5' 非翻译区（5' UTR）的上游开放阅读框（uORFs）所抑制；当细胞遭遇应激（如氨基酸饥饿、内质网应激、氧化应激）导致 eIF2α 磷酸化时，核糖体“跳过”抑制性 uORFs，特异性启动 ATF4 蛋白的合成。激活的 ATF4 入核调控一系列基因表达，旨在恢复细胞稳态（如氨基酸合成、抗氧化）；若应激无法缓解，ATF4 则启动促凋亡基因 CHOP (DDIT3)，触发细胞死亡。
分子机制：精妙的 uORF 调控
ATF4 是翻译控制的教科书级案例。在 mRNA 的 5' UTR 区存在两个上游开放阅读框（uORF1 和 uORF2），它们决定了 ATF4 的翻译命运：
- 正常条件 (eIF2-GTP 充足)：
核糖体先翻译短小的 uORF1。由于三元复合物（eIF2-GTP-tRNA）充足，核糖体在终止 uORF1 后迅速重获 eIF2-GTP，随即识别并翻译抑制性的 uORF2。uORF2 的翻译导致核糖体在该处解离，无法到达下游的 ATF4 主编码区（CDS），因此 ATF4 不表达。 - 应激条件 (eIF2α 磷酸化 -> eIF2-GTP 匮乏)：
激酶（如 PERK, GCN2）激活导致 eIF2α 磷酸化，抑制了 eIF2B（GEF），导致细胞内 eIF2-GTP 水平剧降。核糖体在翻译完 uORF1 后，需要更长时间才能“充电”重获 eIF2-GTP。这种延迟导致核糖体“跳过”了 uORF2 的起始密码子，而在扫描到下游的 ATF4 主起始密码子时恰好完成充电，从而启动 ATF4 的翻译。
双刃剑：生存与死亡
时空决定的命运
ATF4 的功能取决于应激的强度和持续时间。
• 早期/适度应激 (生存)： 激活氨基酸合成酶 (ASNS, PHGDH) 和抗氧化酶，试图恢复细胞稳态。
• 持续/剧烈应激 (死亡)： 持续的 ATF4 激活会强力诱导 CHOP。CHOP 进而抑制抗凋亡蛋白 Bcl-2，并上调促凋亡蛋白（如 Bim, Noxa），最终触发线粒体凋亡。
临床转化：应激反应调节剂
| 领域 | 相关性 | 药物/策略 |
|---|---|---|
| 实体瘤 | 肿瘤利用 ATF4 适应缺氧和营养匮乏的微环境。ATF4 高表达常提示预后不良。 | 抑制剂：抑制 PERK 或 GCN2 以阻断 ATF4 上调。 |
| 神经退行性疾病 | ATF4 (CREB-2) 是长时程记忆（LTP）的抑制因子。在 AD、ALS 中异常升高。 | ISRIB：ISR 抑制剂，能逆转 eIF2α 磷酸化的效应，增强记忆，修复认知。 |
| 罕见病 | Wolcott-Rallison 综合征（PERK 突变导致 ATF4 无法激活，胰岛 β 细胞死亡）。 | 无特异疗法，需胰岛素替代。 |
学术参考文献 [Academic Review]
[1] Harding HP, et al. (2000). Regulated translation initiation controls stress-induced gene expression in mammalian cells. Molecular Cell.
[点评]：里程碑式论文，首次详细阐述了通过 uORF 机制调控 ATF4 翻译的分子模型，确立了 ISR 通路的核心机制。
[2] Ye J, et al. (2010). The GCN2-ATF4 pathway is critical for tumour cell survival and proliferation in response to nutrient deprivation. The EMBO Journal.
[点评]：证明了 ATF4 在肿瘤细胞适应营养胁迫中的关键作用，将 ATF4 确立为潜在的抗癌靶点。
[3] Sidrauski C, et al. (2013). Pharmacological brake-release of mRNA translation enhances cognitive memory. eLife.
[点评]：发现了神奇分子 ISRIB，它能通过下游拮抗 ATF4 的效应来增强记忆，开启了 ISR 药理学调控的新篇章。