Mcl-1
Mcl-1（Myeloid Cell Leukemia 1）是由基因 MCL1 编码的抗凋亡蛋白，属于 Bcl-2 家族。与同家族的 Bcl-2 和 Bcl-xL 不同，Mcl-1 具有独特的短半衰期（通常 < 90分钟）和精密且快速的泛素化降解调控机制，使其能对细胞环境变化做出敏锐反应。在功能上，Mcl-1 通过结合促凋亡蛋白（主要为 Bim 和 Noxa）及效应蛋白（Bak）来阻断线粒体凋亡途径。临床上，Mcl-1 的基因扩增（1q21.2）是多种实体瘤的驱动因素，且 Mcl-1 的代偿性上调是导致 Bcl-2 抑制剂（如 Venetoclax）耐药的最常见机制，被称为凋亡治疗的“阿喀琉斯之踵”。
分子机制：不稳定的平衡
Mcl-1 是 Bcl-2 家族中最“短命”的成员，这种不稳定性是其生理功能的核心。它充当了细胞存活的“瞬时开关”而非“长期锁”。
[Image:Mcl-1_ubiquitination_degradation_pathway]
- PEST 序列与快速周转：
Mcl-1 的 N 端含有一个长达 170 个氨基酸的调节区域，富含脯氨酸(P)、谷氨酸(E)、丝氨酸(S)和苏氨酸(T)，即 PEST 序列。这使得 Mcl-1 极易被泛素化系统识别并降解。这种特性使得细胞在受到紫外线、细胞因子撤除等压力时，Mcl-1 水平能迅速下降，从而快速启动凋亡。 - Mule (HUWE1) 的双重作用：
E3 连接酶 Mule 含有一个 BH3 结构域，它不仅能物理结合 Mcl-1，还能给它打上泛素标签送去降解。有趣的是，BH3-only 蛋白（如 Noxa, Bim）结合 Mcl-1 后，会阻断 Mule 对 Mcl-1 的泛素化，反而暂时稳定了 Mcl-1（尽管使其失去了抗凋亡功能）。 - 磷酸化开关：
• GSK3β 磷酸化 Mcl-1 (Ser159) -> 促进 Beta-TrCP 介导的降解（促凋亡）。
• ERK/CDK 磷酸化 Mcl-1 (Thr163) -> 稳定 Mcl-1 蛋白（促生存）。
临床挑战：耐药性的避风港
为什么 Venetoclax 会失效？
Venetoclax (ABT-199) 能高效抑制 Bcl-2，但对 Mcl-1 没有任何结合力。许多癌细胞（如 AML、淋巴瘤）在 Bcl-2 被抑制后，会迅速上调 Mcl-1 来接管抗凋亡任务，捕获被释放的 Bim，从而维持线粒体完整性。这种“Bcl-2 到 Mcl-1”的依赖性转换是获得性耐药的主要原因。
| 特征 | Bcl-2 | Mcl-1 |
|---|---|---|
| 稳定性 | 非常稳定 (半衰期 > 10小时) | 极不稳定 (半衰期 < 90分钟) |
| 特异性 BH3 | Bad | Noxa |
| 药物 | Venetoclax (上市) | S63845 (临床前/临床), AMG-176 |
药物研发：攻克“不可成药”
长期以来，Mcl-1 被认为是“不可成药”的，因为其 BH3 结合槽比 Bcl-2 更浅、更陡峭且更具刚性。
- 直接抑制剂 (BH3 Mimetics)：
S63845 是一种具有纳摩尔级亲和力的高选择性 Mcl-1 抑制剂。它通过构象诱导，紧密楔入 Mcl-1 的疏水槽，释放 Bim 并触发 Bax/Bak 介导的凋亡。 - 间接策略：
鉴于 Mcl-1 的快速周转，阻断其生成也是有效策略。
• CDK9 抑制剂： 阻断转录。
• Mnk1/2 抑制剂： (Tomivosertib) 阻断翻译。
• 去泛素化酶抑制剂： 抑制 USP9X，加速 Mcl-1 降解。
学术参考文献 [Academic Review]
[1] Kozopas KM, et al. (1993). MCL1, a gene expressed in programmed myeloid cell differentiation, has sequence similarity to BCL2. PNAS.
[点评]：历史性文献，首次从分化的骨髓白血病细胞中克隆了 MCL1 基因。
[2] Kotschy A, et al. (2016). The MCL1 inhibitor S63845 is tolerable and effective in diverse cancer models. Nature.
[点评]：报道了首个具有良好药代动力学性质的高效 Mcl-1 抑制剂 S63845，证明了靶向 Mcl-1 在实体瘤治疗中的可行性。
[3] Wei G, et al. (2012). Chemical genomics identifies small-molecule MCL1 repressors and BCL-xL as a predictor of MCL1 dependency. Cancer Cell.
[点评]：揭示了 Bcl-xL 和 Mcl-1 之间的合成致死关系，为联合用药提供了理论基础。