Tomivosertib
Tomivosertib（研发代号：eFT508）是由 eFFECTOR Therapeutics 开发的一款高效、高选择性、口服 Mnk1/Mnk2（MAPK Interacting Kinases）抑制剂。该药物通过阻断 Mnk 对真核翻译起始因子 eIF4E (Ser209) 的磷酸化，特异性抑制一系列关键致癌因子（如 Cyclin D1, c-Myc）和免疫检查点蛋白（如 PD-L1）的 mRNA 翻译。与阻断全局蛋白合成的 mTOR 抑制剂不同，Tomivosertib 仅重塑“致癌翻译程序”，对正常细胞的基础代谢影响极小。目前，其临床开发重点在于与免疫检查点抑制剂（如 Pembrolizumab）联用，以通过下调 PD-L1 表达来增强抗肿瘤免疫反应。
分子机制：精准的“翻译手术”
Tomivosertib 的作用机制代表了抗癌药物从“阻断信号”到“阻断执行”的转变：
- 靶点特异性：
Tomivosertib 强效结合并抑制 Mnk1 和 Mnk2 的激酶活性。由于 Mnk 是 eIF4E（Ser209 位点）唯一的生理性激酶，该药物能完全阻断 eIF4E 的磷酸化。 - 选择性翻译抑制 (Selective Translation)：
eIF4E 磷酸化对于大多数管家基因（Housekeeping genes）的翻译并非必需，但对于一类特定的“促癌 mRNA”至关重要。这类 mRNA（如 c-Myc, Mcl-1, VEGF）通常在 5' 非翻译区（5' UTR）具有复杂的二级结构或较长的序列。Tomivosertib 通过去磷酸化 eIF4E，特异性降低这类 mRNA 与核糖体的结合效率，从而在不杀死正常细胞的前提下“饿死”癌细胞。 - 免疫调节 (Immunomodulation)：
研究发现，免疫检查点蛋白 PD-L1 的 mRNA 也是高度依赖 Mnk-eIF4E 通路进行翻译的。Tomivosertib 能显著下调肿瘤细胞表面的 PD-L1 蛋白水平，从而解除其对 T 细胞的抑制。
[Image:Mnk_inhibitor_translation_control_mechanism]
安全性基石：Mnk 的非必需性
Why it is safe?
传统的翻译抑制剂（如 mTOR 抑制剂）往往因为阻断了所有蛋白合成而产生严重的毒性。然而，基因敲除小鼠模型显示，缺失 Mnk1 和 Mnk2 的小鼠发育完全正常，且无明显的生理缺陷。这表明 eIF4E 的磷酸化是“锦上添花”而非“雪中送炭”的过程。这赋予了 Tomivosertib 极佳的治疗窗口（Therapeutic Window）和安全性。
临床版图与挑战
| 试验方向 | 联合策略 | 临床逻辑 |
|---|---|---|
| 非小细胞肺癌 (NSCLC) | + Pembrolizumab | 利用 Tomivosertib 下调 PD-L1，克服 PD-1 抗体的继发性耐药。 |
| 乳腺癌 (HR+) | + Paclitaxel | 抑制 Cyclin D1 和 Mcl-1，增强紫杉醇的细胞杀伤力并延缓耐药。 |
| 淋巴瘤 (DLBCL) | 单药或联合 | 针对依赖 Myc 和 Bcl-2 家族蛋白的高侵袭性淋巴瘤。 |
学术参考文献 [Academic Review]
[1] Reich SH, et al. (2018). Structure-based design of eFT508, a potent and selective inhibitor of MNK1 and MNK2. Journal of Medicinal Chemistry.
[点评]：药物化学领域的奠基之作，详细描述了 Tomivosertib 的分子设计过程、晶体结构结合模式及高度选择性。
[2] Xu Y, et al. (2019). Translation control of the immune checkpoint PD-L1 via eIF4E phosphorylation. Nature Medicine.
[点评]：里程碑式研究，首次揭示了 eIF4E 磷酸化调控 PD-L1 翻译的机制，为 Tomivosertib 联合免疫治疗提供了坚实的理论基础。
[3] Ueda T, et al. (2004). Mnk2 and Mnk1 are essential for constitutive and inducible phosphorylation of eukaryotic initiation factor 4E but not for cell growth. Molecular and Cellular Biology.
[点评]：利用基因敲除小鼠证明了 Mnk 的功能冗余性和非必需性，确立了该靶点的安全性。