SRSF1
SRSF1（Serine and Arginine Rich Splicing Factor 1），曾用名 SF2/ASF，是 SR 蛋白家族中最具代表性的成员，也是真核细胞中至关重要的剪接因子。它通过结合前体 mRNA 上的外显子剪接增强子（ESE），招募 U1 snRNP，促进特定外显子的包含。在肿瘤生物学中，SRSF1 被定义为一个独特的“剪接原癌基因”。它在多种实体瘤（如乳腺癌、肺癌）中异常高表达，通过操纵关键基因（特别是 BCL2L1）的剪接方向，促使产生抗凋亡异构体（如 Bcl-xL），从而驱动肿瘤的恶性转化和耐药性。此外，SRSF1 还参与 mRNA 的核输出、稳定性和翻译调控。
分子机制：剪接的“定义者”
SRSF1 的功能依赖于其双重结构特征：利用 N 端的 RRM 结构域识别 RNA，利用 C 端的 RS 结构域进行蛋白-蛋白相互作用。
- ESE 结合与外显子定义：
SRSF1 特异性结合外显子上的ESE（Exonic Splicing Enhancer）序列。结合后，它通过 RS 结构域招募剪接体组分 U1 snRNP 到上游的 5' 剪接位点，并辅助 U2AF 结合 3' 剪接位点。这一过程稳定了外显子定义，促进了该外显子的包含（Inclusion）。 - 与 hnRNP A1 的拮抗：
细胞内的剪接决定往往取决于 SRSF1 和 hnRNP A1 的浓度比。SRSF1 促进外显子包含，而 hnRNP A1 促进外显子跳跃（Skipping）。这种平衡在肿瘤中常被打破（SRSF1 升高）。 - 磷酸化循环 (Shuttling)：
SRSF1 的核质穿梭受磷酸化严格调控。胞质中的 SRPK1 激酶磷酸化 SRSF1，使其入核；核内的 CLK1 激酶进一步修饰其 RS 结构域，使其参与剪接复合物组装。
致癌机制：Bcl-xL 的幕后推手
BCL2L1 剪接开关
SRSF1 是决定 BCL2L1 基因命运的关键因子。SRSF1 结合在 BCL2L1 的外显子 2 区域，促进远端 5' 剪接位点的使用，从而生成长型的抗凋亡蛋白 Bcl-xL，并抑制促凋亡蛋白 Bcl-xS 的生成。在 SRSF1 高表达的肿瘤中，这一机制是导致化疗耐药的核心原因。
[Image:SRSF1_mediated_splicing_BCL2L1]
| 靶基因 | 正常异构体 (低SRSF1) | 致癌异构体 (高SRSF1) |
|---|---|---|
| BCL2L1 | Bcl-xS (促凋亡) | Bcl-xL (抗凋亡) |
| MKNK2 | Mnk2a (抑癌) | Mnk2b (促Ras信号) |
| MST1R (Ron) | Ron (常规) | ΔRon (高侵袭性) |
治疗前沿：靶向剪接机器
- SRPK 抑制剂：
药物如 SRPIN340 抑制上游激酶 SRPK1，阻止 SRSF1 的磷酸化和入核，从而纠正异常剪接。 - 剪接转换寡核苷酸 (SSO)：
反义技术。设计与 SRSF1 结合位点互补的寡核苷酸，空间位阻 SRSF1 与前体 mRNA 的结合，强迫细胞生成抗肿瘤异构体（如 Bcl-xS）。
学术参考文献 [Academic Review]
[1] Karni R, et al. (2007). The gene encoding the splicing factor SF2/ASF is a proto-oncogene. Nature Structural & Molecular Biology.
[点评]：里程碑式研究，首次将 SRSF1 定义为原癌基因，证明其轻微过表达即足以诱导细胞癌变。
[2] Anczuków O, et al. (2012). The splicing factor SRSF1 regulates apoptosis and proliferation to promote mammary epithelial cell transformation. Nature Structural & Molecular Biology.
[点评]：详细解析了 SRSF1 通过调控 BCL2L1 和 BIN1 等基因的剪接来促进乳腺癌发生的分子机制。
[3] Das S, Krainer AR. (2014). Emerging functions of SRSF1, splicing factor and oncoprotein, in RNA metabolism and cancer. Molecular Cancer Research.
[点评]：由该领域泰斗 Krainer 撰写的综述，全面总结了 SRSF1 在剪接之外的多重功能（如翻译控制和 mRNA 稳定）。