自噬
氧化应激保护（Oxidative Stress Protection），又称抗氧化防御系统，是细胞为维持氧化还原稳态（Redox Homeostasis）而进化出的一套精密防御机制。其核心任务是中和细胞代谢或外部环境产生的过量活性氧（ROS，如超氧化物、过氧化氢），防止其损伤 DNA、蛋白质和脂质。该系统由酶（如 SOD、GPX）和非酶分子（如 谷胱甘肽）组成，并受转录因子 NRF2 的统一调控。在肿瘤学中，氧化应激保护机制具有显著的二重性：它既能预防正常细胞癌变，也能被癌细胞“劫持”以抵抗放化疗诱导的氧化损伤，导致治疗耐药。
防御纵深：三道防线
细胞构建了层次分明的防御网络来处理不同类型的 ROS：
- 第一道防线（酶学屏障）：
• 超氧化物歧化酶 (SOD)： 将剧毒的超氧阴离子 ($O_2^{\cdot-}$) 转化为毒性较低的过氧化氢 ($H_2O_2$)。
• 过氧化氢酶 (Catalase) & 谷胱甘肽过氧化物酶 (GPX)： 进一步将 $H_2O_2$ 分解为水和氧气，彻底消除毒性。 - 第二道防线（小分子清除剂）：
• 谷胱甘肽 (GSH)： 细胞内丰度最高的抗氧化剂，含巯基，直接与 ROS 反应或作为 GPX 酶的底物。GSH 的耗竭是细胞死亡（特别是铁死亡）的标志。
• 维生素 C/E： 辅助清除自由基。 - 第三道防线（修复与清除）：
当损伤发生后，细胞启动 DNA 修复（如 BER 通路）或通过自噬清除受损的线粒体，防止 ROS 进一步泄露。
临床悖论：是盾牌也是帮凶
ROS 成瘾 (ROS Addiction)
癌细胞由于代谢旺盛，内部 ROS 水平远高于正常细胞。为了生存，它们必须将抗氧化系统（如 NRF2, GSH）“开到最大”。这使得癌细胞处于一种微妙的高水平平衡中，既依赖 ROS 驱动信号，又极度依赖抗氧化保护防止自毁。
| 场景 | 氧化应激保护的作用 | 临床结果 |
|---|---|---|
| 肿瘤发生早期 | 清除 ROS，防止 DNA 突变。 | 防癌（这也是抗氧化剂保健品的理论基础）。 |
| 肿瘤确立期 | 清除化疗/放疗诱导的大量 ROS。 | 促进耐药（如肺鳞癌 NRF2 激活）。 |
| 铁死亡诱导 | GPX4 系统过度活跃，阻止脂质过氧化。 | 逃避死亡，维持间充质状态。 |
治疗策略：打破平衡
针对癌细胞“ROS 成瘾”的特性，目前的治疗策略主要通过“过载 ROS”或“撤除保护”来诱导癌细胞死亡：
- 抑制保护系统：
• xCT 抑制剂： 阻断胱氨酸摄入（GSH 原料），如 索拉非尼、柳氮磺吡啶。
• GPX4 抑制剂： 直接诱导铁死亡，如 RSL3（实验性）。
• 谷氨酰胺酶抑制剂： 减少 GSH 合成，如 Telaglenastat。 - 增加 ROS 产生：
• 放疗/光动力疗法： 物理产生 ROS 爆发。
• 高剂量维生素 C： 在肿瘤微环境中产生 $H_2O_2$，通过芬顿反应生成羟自由基。
学术参考文献 [Academic Review]
[1] Sies H, Jones DP. (2020). Reactive oxygen species (ROS) as pleiotropic physiological signalling agents. Nature Reviews Molecular Cell Biology.
[点评]：氧化应激领域的奠基性综述，重新定义了“氧化应激”不仅仅是损伤，更是关键的生理信号传导机制（Redox Signaling）。
[2] Stockwell BR, et al. (2017). Ferroptosis: A Regulated Cell Death Nexus Linking Metabolism, Redox Biology, and Disease. Cell.
[点评]：详细阐述了当抗氧化防御（特别是 GPX4）失效时，细胞如何发生脂质过氧化并走向铁死亡，为难治性肿瘤提供了新思路。
[3] Gorrini C, et al. (2013). Estrogen controls the survival of BRCA1-deficient cells via a PI3K-NRF2-regulated pathway. PNAS.
[点评]：揭示了癌细胞如何利用 NRF2 通路在氧化应激压力下生存，提出了“抗氧化成瘾”作为治疗靶点的概念。