钙网蛋白
钙网蛋白（Calreticulin, CRT），由基因 CALR 编码，是一种主要定位于内质网（ER）腔内的多功能可溶性蛋白。作为细胞内的“管家”，它负责缓冲钙离子（Ca²⁺）并协助糖蛋白的正确折叠。然而，在病理状态下，CRT 扮演着截然不同的角色：在肿瘤免疫中，它从内质网易位至细胞膜表面（ecto-CRT），作为最重要的“吃我”信号（Eat-me signal），启动免疫原性死亡（ICD）。在血液肿瘤中，CALR 基因的体细胞突变是导致 原发性血小板增多症 (ET) 和 原发性骨髓纤维化 (PMF) 的第二大驱动因素（仅次于 JAK2）。
免疫学功能：死亡的“通告者”
在肿瘤免疫治疗中，CRT 的亚细胞定位决定了肿瘤的命运。
- 内质网应激与易位：
某些化疗药（如蒽环类、奥沙利铂）或放疗会引发强烈的内质网应激，导致 CRT 沿着“内质网-高尔基体-细胞膜”路径移动，最终暴露在细胞表面（ecto-CRT）。 - “吃我”信号 (Eat-me Signal)：
暴露的 CRT 能够特异性结合树突状细胞（DC）表面的 CD91 (LRP1) 受体。这种结合就像一把钥匙，启动了 DC 对濒死肿瘤细胞的吞噬作用，进而促进肿瘤抗原的呈递和 CD8+ T 细胞的激活。 - CD47 的博弈：
肿瘤细胞常高表达 CD47（“别吃我”信号）来对抗 CRT。吞噬作用的最终结果取决于 CRT（油门）和 CD47（刹车）信号强度的博弈。
血液肿瘤：CALR 突变风云
2013 年的重大发现
在 JAK2 V617F 阴性的骨髓增殖性肿瘤（MPN）患者中，约 70% 携带 CALR 基因外显子 9 的体细胞突变。这一发现改写了血液病的诊断标准。
| 突变类型 | 分子特征 | 致癌机制 |
|---|---|---|
| Type 1 (L367fs) | 52 bp 缺失 (最常见)。 |
突变导致蛋白 C 端发生移码，产生全新的带正电荷尾部。突变型 CALR 能够结合 TPO 受体 (MPL)，在无配体情况下持续激活 JAK2 通路，导致血小板过度生成。 |
| Type 2 (K385fs) | 5 bp 插入。 | |
| 临床表型 | Type 1 多见于骨髓纤维化风险较高者；Type 2 多见于血小板极高者。 | 不依赖 TPO 的细胞增殖。 |
靶向 CALR 的新疗法
- 针对突变型 CALR 的免疫治疗：
由于突变产生的 C 端尾部是全新的氨基酸序列（Neoantigen），正常细胞没有，这使其成为完美的肿瘤特异性抗原。目前已有针对突变 CALR 的单克隆抗体（如 INCA033989）和疫苗在研发中。 - ICD 增强剂：
在实体瘤中，利用重组 CRT 或模拟 CRT 功能的药物，人为增加肿瘤表面的“吃我”信号，以增强 PD-1 抑制剂的疗效。
学术参考文献 [Academic Review]
[1] Klampfl T, et al. (2013). Somatic mutations of calreticulin in myeloproliferative neoplasms with nonmutated JAK2. New England Journal of Medicine.
[点评]：里程碑式论文，发现了 CALR 突变是 MPN 的第二大致病机制，填补了 JAK2 阴性患者的诊断空白。
[2] Obeid M, et al. (2007). Calreticulin exposure dictates the immunogenicity of cancer cell death. Nature Medicine.
[点评]：Guido Kroemer 团队的经典之作，首次证实了 CRT 表面暴露是免疫原性死亡（ICD）的关键决定因素。
[3] Chachoua I, et al. (2016). Th