M6620
M6620（通用名：Berzosertib，原研发代号：VX-970）是由德国默克（Merck KGaA）开发的一款强效、高选择性、静脉注射型（IV）ATR激酶抑制剂。作为全球首个进入临床阶段的 ATR 抑制剂，M6620 完成了该靶点的“概念验证”（Proof of Concept），证实了阻断 ATR-CHK1 通路可显著增强化疗药物（如吉西他滨、顺铂）的抗肿瘤活性，特别是在 ATM 缺失或高复制压力的肿瘤中。尽管 M6620 展现了积极的疗效，但由于静脉给药的局限性，默克目前的研发重心已转向其第二代口服 ATR 抑制剂 Tuvusertib (M1774)。
从 M6620 到 M1774：默克的 ATR 接力
M6620 是 ATR 抑制剂领域的“开路先锋”，但其药学特性限制了其商业化潜力。默克（Merck KGaA）的策略调整反映了该类药物的进化方向：
| 特征 | 第一代：M6620 (Berzosertib) | 第二代：M1774 (Tuvusertib) |
|---|---|---|
| 给药途径 | 静脉 (IV) 患者需住院或门诊输液，依从性低。 |
口服 (Oral) 居家服用，适合长期维持治疗。 |
| 药代动力学 | 半衰期短，体内浓度波动大。 | 生物利用度高，稳态浓度维持更好。 |
| 战略定位 | 化疗增敏（联合 Gem/Cis）。 | 合成致死（单药）及新型联合（PARPi/IO）。 |
M6620 的临床遗产
定义了“高复制压力”人群
M6620 的临床试验首次证实了：无 PARP 抑制剂治疗史（即 PARP-naïve）的卵巢癌患者，对 ATR 抑制剂更敏感。这是因为这类肿瘤往往保留了高水平的复制压力（Replication Stress），是 ATR 抑制剂的最佳攻击目标。
- 卵巢癌： 联合吉西他滨显著改善了铂耐药患者的 PFS (HR 0.57)。
- 小细胞肺癌 (SCLC)： 联合拓扑替康在铂难治患者中观察到了 30% 的缓解率，验证了 SCLC (TP53/RB1 缺失) 对 ATR 抑制的易感性。
学术参考文献 [Academic Review]
[1] Konstantinopoulos PA, et al. (2020). Berzosertib plus gemcitabine versus gemcitabine alone in platinum-resistant high-grade serous ovarian cancer. The Lancet Oncology.
[点评]：确立了 M6620 历史地位的研究，证明了 ATR 抑制剂在临床上确实有效，鼓舞了后续口服药物的开发。
[2] Thomas, A. et al. (2018). Phase I Study of ATR Inhibitor M6620 in Combination With Topotecan in Patients With Advanced Solid Tumors. Journal of Clinical Oncology.
[点评]：探索了与拓扑异构酶抑制剂的联合，特别是在小细胞肺癌中展示了令人鼓舞的持久缓解。
[3] Merck KGaA. (2021). Strategic Update on DNA Damage Response (DDR) Portfolio. Pipeline Report.
[点评]：默克内部管线调整报告，标志着资源从 M6620 正式向 M1774 (Tuvusertib) 倾斜。