自然感染
自然感染（Natural Infection），是指机体暴露于环境中的病原体（如病毒、细菌、真菌或寄生虫），并引发一系列免疫反应的过程。这一过程通常伴随着病理症状（生病），但最终会导致机体产生针对该病原体的自然获得性免疫 (Naturally Acquired Immunity)。与人工诱导的疫苗接种不同，自然感染通常涉及完整的、具有复制能力的病原体，因此往往能诱导针对该病原体所有抗原表位（Epitopes）的广泛免疫应答，包括高滴度的中和抗体和持久的组织驻留记忆T细胞 (TRM)。然而，自然感染获取免疫的代价是不可控的疾病风险（如器官损伤、长新冠或死亡）。在基因治疗领域，针对常见病毒（如腺病毒）的自然感染史是导致患者产生预存免疫 (PEI) 并限制病毒载体疗效的主要原因。
免疫过程：全方位的防御战
自然感染激发的免疫反应通常比亚单位疫苗更为复杂和全面，涉及免疫系统的每一个角落。
- 固有免疫启动 (Innate Activation)：
病原体突破物理屏障（如呼吸道黏膜），其表面的PAMPs（如病毒 RNA）被巨噬细胞和树突状细胞上的TLR受体识别，引发强烈的炎症风暴（发热、红肿）。这是疫苗佐剂试图模拟的过程。 - 全抗原呈递 (Broad Epitope Presentation)：
与只含有 Spike 蛋白的 mRNA 疫苗不同，自然病毒含有所有结构蛋白（如 Nucleocapsid, Envelope）。APC 将这些蛋白加工成成百上千种不同的多肽抗原，呈递给 T 细胞。这意味着即使病毒的主抗原发生免疫逃逸突变，针对其他保守蛋白的 T 细胞仍可能提供保护。 - 黏膜免疫 (Mucosal Immunity)：
呼吸道病毒的自然感染会诱导产生分泌型 IgA 抗体，驻留在鼻腔和肺部黏膜。这是防止再次感染（Sterilizing Immunity）的第一道防线，而肌肉注射的疫苗通常难以诱导 IgA。
[Image:Natural_vs_Vaccine_Immunity.png|100px|自然免疫 vs 疫苗免疫 机制对比]
| 维度 | 自然感染 (Natural Infection) | 疫苗接种 (Vaccination) |
|---|---|---|
| 安全性 | 低且不可控。取决于病毒载量、宿主基因 (HLA) 和基础疾病。可能致死。 | 高且可控。经过严格 临床试验 验证。 |
| 免疫广度 | 极广。针对病毒的所有抗原成分（S/N/M/E蛋白）。 | 窄而精。通常只针对关键的中和位点（如 Spike蛋白 RBD）。 |
| 黏膜免疫 | 强 (分泌型 IgA)。能有效预防再次感染。 | 弱 (主要是血清 IgG)。主要预防重症，防感染效果较差（除非是吸入式疫苗）。 |
| 副作用 | 细胞因子风暴, 器官衰竭, 长新冠。 | 局部红肿, 发热。极罕见 TTS 或 心肌炎。 |
双刃剑：预存免疫与 ADE
过去的感染，今日的障碍
自然感染留下的“免疫记忆”并不总是好事：
学术参考文献与权威点评
[1] Sette A, Crotty S. (2021). Adaptive immunity to SARS-CoV-2 and COVID-19. Cell. 2021;184(4):861-880.
[学术点评]：免疫全景。详细对比了 COVID-19 自然感染与疫苗接种后的免疫图谱，指出自然感染能诱导更广泛的 CD4+ T细胞 和 CD8+ T细胞 应答，但也伴随更高的炎症损伤风险。
[2] Hall VJ, Foulkes S, Charlett A, et al. (2021). SARS-CoV-2 infection rates of antibody-positive compared with antibody-negative health-care workers in England: a large, multicentre, prospective cohort study (SIREN). The Lancet. 2021;397(10283):1459-1469.
[学术点评]：保护力数据。SIREN 研究是大规模验证自然感染保护力的经典之作，证明了既往感染可提供约 84% 的保护力，防止再次感染，效果至少持续 5 个月，与 mRNA 疫苗相当。
[3] Halstead SB. (2007). Dengue. The Lancet. 2007;370(9599):1644-1652.
[学术点评]：ADE 机制。阐述了在登革热中自然感染如何通过非中和性抗体介导 Fc受体 通路，导致第二次感染病情加重，这是疫苗研发必须极度谨慎的雷区。