长肽疫苗
长肽疫苗（Synthetic Long Peptide Vaccine, SLP），是一种新型的癌症疫苗技术平台。它由人工合成的、长度通常在 20-35 个氨基酸的多肽抗原序列组成。与仅含 8-10 个氨基酸的“短肽”不同，长肽无法直接结合细胞表面的 MHC-I 分子。这迫使它们必须被专职的抗原呈递细胞（特别是树突状细胞, DC）摄取、内吞并在胞内加工处理。这一机制确保了抗原的交叉呈递，不仅能激活杀伤性的 CD8+ T细胞，还能同时激活辅助性的 CD4+ T细胞。这种“双重激活”机制显著降低了免疫耐受的风险，并能诱导更持久的免疫记忆。目前，SLP 疫苗在HPV 相关肿瘤和个性化新抗原免疫治疗中显示出巨大潜力。
设计哲学：为什么“长”比“短”好？
长肽疫苗的设计理念源于对第一代短肽疫苗失败教训的总结。
- 短肽的陷阱 (Short Peptide Failure)：
能够直接结合 MHC-I 分子的短肽（8-10个氨基酸）具有“两面性”。它们不仅结合专业的 抗原呈递细胞 (APC)，也会结合非专业的体细胞（如B细胞或肿瘤细胞）。由于后者缺乏共刺激分子（如 CD80/CD86），T 细胞识别抗原后不仅不会活化，反而会陷入免疫无能 (Anergy) 或耐受状态。 - 长肽的优势 (Long Peptide Advantage)：
合成长肽（20-35个氨基酸）太长，无法直接卡入 MHC-I 的沟槽。它们必须被 树突状细胞 (DC) 吞噬。在 DC 的 内体 或 蛋白酶体 中，长肽被精确裁剪成适合的短片段。
[Image:Short_vs_Long_peptide_vaccine_mechanism.png|100px|短肽与长肽疫苗呈递机制对比]
| 特征 | 长肽疫苗 (SLP) | 短肽疫苗 / mRNA疫苗 |
|---|---|---|
| 呈递依赖性 | 严格依赖专业 APC (如 DC)。安全性高，不易脱靶。 | 短肽可直接结合所有有核细胞 (易耐受)；mRNA 需脂质体包裹进入细胞。 |
| CD4+ 辅助 | 强。天然包含 MHC-II 表位，诱导 Th1 辅助，这对维持 CTL 记忆至关重要。 | 短肽通常仅含 MHC-I 表位，缺乏 CD4 辅助，免疫反应短暂。 |
| 生产制造 | 化学合成。纯度高，但针对疏水性序列合成难度大，成本高于 mRNA。 | mRNA 生产速度最快，适合应对大流行或快速制备个性化疫苗。 |
| 佐剂需求 | 必需。常用的有 Poly-ICLC (TLR3激动剂) 或 Montanide。 | mRNA 自身具有佐剂效应 (TLR7/8)，短肽也需强佐剂。 |
临床应用：从病毒到新抗原
HPV 癌症的突破
最成功的 SLP 疫苗案例是针对 HPV 诱导癌症的 ISA101。该疫苗包含覆盖 HPV16 型 E6 和 E7 癌蛋白全长的 13 条重叠长肽。
联合治疗：
在治疗晚期 HPV16+ 口咽癌的临床试验中，ISA101 联合 PD-1抑制剂 (纳武利尤单抗) 取得了 33% 的客观缓解率 (ORR)，显著高于单用 PD-1 的历史数据。这证明了 SLP 疫苗能将“冷肿瘤”变成“热肿瘤”，为检查点抑制剂创造靶点。
学术参考文献与权威点评
[1] Melief CJ, van der Burg SH. (2008). Immunotherapy of established (pre)malignant disease by synthetic long peptide vaccines. Nature Reviews Cancer. 2008;8(5):351-360.
[学术点评]：概念奠基。Melief 教授系统阐述了长肽疫苗优于短肽疫苗的免疫学机制，特别是关于专职 APC 加工和避免耐受的理论，是该领域的“圣经”。
[2] Kenter GG, Welters MJ, Valentijn AR, et al. (2009). Vaccination against HPV-16 oncoproteins for vulvar intraepithelial neoplasia. New England Journal of Medicine. 2009;361(19):1838-1847.
[学术点评]：临床验证。首次在高级别外阴上皮内瘤变 (VIN) 患者中证明，单用 SLP 疫苗就能诱导强烈的临床缓解，验证了其诱导内源性 T 细胞杀伤的能力。
[3] Ott PA, Hu Z, Keskin DB, et al. (2017). An immunogenic personal neoantigen vaccine for patients with melanoma. Nature. 2017;547(7662):217-221.
[学术点评]：新抗原时代。与 BioNTech 的 mRNA 疫苗论文同期发表，该研究使用个性化合成的长肽疫苗治疗黑色素瘤，证明了 SLP 平台在个性化精准免疫治疗中的可行性和安全性。