CgA
CgA，全称嗜铬粒蛋白A（Chromogranin A），是粒蛋白（Granin）家族中最重要的成员。这种酸性糖蛋白特异性地存在于神经内分泌细胞的大主要致密核心囊泡 (LDCVs) 中，与激素和神经肽共存并以此为载体共同分泌。在临床病理学中，CgA 被认为是确诊神经内分泌肿瘤 (NETs) 特异性最高的免疫组化标志物。更为关键的是，由于 CgA 会随激素一同分泌入血，它也是目前监测 NETs 肿瘤负荷、治疗反应及复发的首选血清标志物。然而，CgA 的表达依赖于肿瘤细胞内神经分泌颗粒的密度，因此在低分化肿瘤（如部分小细胞肺癌）中可能缺失。此外，临床应用中需高度警惕质子泵抑制剂 (PPI) 引起的高胃泌素血症导致的 CgA 假阳性升高。
分子机制：颗粒的建筑师与信使
CgA 不仅仅是一个静止的标志物，它是神经内分泌细胞分泌功能的“核心建筑师”。
- 颗粒形成 (Granulogenesis)：
CgA 是一种主要的可溶性蛋白，在高尔基体网络中，它能在低 pH 和高钙环境下发生聚集，驱动致密核心囊泡 (LDCV) 的形成。没有 CgA，许多肽类激素（如胰岛素、胰高血糖素）就无法被正确包装和储存。 - 激素前体 (Prohormone)：
CgA 本身是一个前体蛋白，在囊泡内可被蛋白酶切割成多种具有生物活性的短肽，如血管抑制素 (Vasostatin)、胰抑素 (Pancreastatin) 和 Catestatin。这些肽类通常发挥自分泌或旁分泌作用，调节代谢和血管张力。 - 共分泌 (Co-secretion)：
当神经内分泌细胞受到刺激（如神经冲动）时，CgA 会随同其包裹的激素（如儿茶酚胺、5-HT）一起通过胞吐作用释放到血液中。这就是为何血清 CgA 水平能反映肿瘤负荷和分泌活性的原因。
[Image:CgA_processing_and_secretion.png|100px|CgA 加工与共分泌机制]
临床陷阱：PPI 引起的假阳性风暴
检测 CgA 前必须停药！
在临床实践中，导致 CgA 升高的最常见原因往往不是肿瘤，而是质子泵抑制剂 (PPIs) 的使用。
机制链条：
PPI 抑制胃酸分泌 → 胃内 pH 升高 → 反馈性刺激胃窦 G 细胞分泌大量胃泌素 (Gastrin) → 胃泌素刺激胃底肠嗜铬样细胞 (ECL cells) 增生和肥大 → ECL 细胞分泌大量 CgA 入血。
对策：
长期服用 PPI 者，CgA 可升高 5-10 倍甚至更多。建议在检测 CgA 前停用 PPI 至少 2 周（可暂换用 H2 受体拮抗剂）。
| 标志物 | 定位 (IHC) | 优劣势分析 |
|---|---|---|
| CgA | 胞质粗颗粒 (LDCV) | 特异性之王。但对颗粒稀少的低分化癌（如部分 SCLC）敏感性差。是最佳血清标志物。 |
| Syn | 胞质细颗粒弥漫 (SSV) | 敏感性之王。即使 CgA 阴性的 SCLC，Syn 也常阳性。主要用于组织诊断，无血清检测价值。 |
| CD56 | 细胞膜 | 主要用于 SCLC 的补充诊断，特异性略逊于 CgA。 |
| NSE | 胞质 | 特异性较差（溶血可导致假阳性），主要作为 SCLC 的血清标志物，组织诊断已较少单独使用。 |
CgA 升高的非肿瘤性原因 (False Positives)
学术参考文献与权威点评
[1] O'Connor DT, Deftos LJ. (1986). Secretion of chromogranin A by peptide-producing endocrine neoplasms. New England Journal of Medicine. 1986;314(18):1145-1151.
[学术点评]：开创性研究。首次确立了 CgA 作为一种广泛存在且与激素共分泌的蛋白，是诊断各种肽类激素分泌肿瘤的通用血清标志物。
[2] Modlin IM, Gustafsson BI, Moss SF, et al. (2006). Chromogranin A--biological function and clinical utility in neuro endocrine tissues and neoplasia. Annals of Surgical Oncology. 2006;13(12):1-14.
[学术点评]：综合综述。详细阐述了 CgA 的生物学功能及其在 NETs 诊断、预后评估中的价值，并深入讨论了 PPI 引起的假阳性机制。
[3] Baudin E, Gigliotti A, Ducreux M, et al. (1998). Neuron-specific enolase and chromogranin A as markers of neuroendocrine tumours. British Journal of Cancer. 1998;78(8):1102-1107.
[学术点评]：标志物对比。证实了 CgA 在分化较好的 NETs（如类癌）中优于 NSE，而在分化极差的肿瘤（如 SCLC）中，NSE 可能更敏感，两者结合使用最佳。