Syn
Syn，全称突触素（Synaptophysin，亦称为 p38），是一种分子量为 38 kDa 的整合膜糖蛋白。它是神经元突触小泡（Synaptic Vesicles）膜上含量最丰富的蛋白质之一，参与突触小泡的发生、胞吐和内吞循环。在临床病理学中，Syn 是目前应用最广泛的泛神经内分泌标志物。几乎所有的神经内分泌肿瘤（NETs），无论其分化程度如何（从低级别的类癌到高级别的小细胞肺癌），均呈 Syn 阳性。与主要存在于致密核心颗粒中的 CgA 不同，Syn 位于更普遍存在的小突触小泡 (SSVs) 中，因此其敏感性通常优于 CgA，是病理医生鉴别诊断 SCLC 和 LCNEC 的“定海神针”。
分子机制：突触小泡的守门人
Synaptophysin 是神经元通讯的基础组件，其生物学功能主要围绕“突触小泡”的生命周期展开。
- 结构基础 (The Structure)：
Syn 具有独特的“四次跨膜”结构，像缝纫线一样穿过小泡膜，其 N 端和 C 端均位于胞质侧。C 端尾部含有多个重复的酪氨酸残基，是磷酸化的关键位点。 - 位置特异性 (SSVs vs. LDCVs)：
神经内分泌细胞含有两种分泌颗粒：大主要致密核心囊泡 (LDCVs, 含 CgA) 和小突触小泡 (SSVs, 含 Syn)。Syn 几乎专一性地存在于 SSVs 膜上。由于 SSVs 是神经传递的基础设施，比 LDCVs 更为普遍，这解释了为什么 Syn 作为标志物比 CgA 更敏感。 - 功能循环 (Vesicle Cycle)：
在神经冲动到达时，Syn 可能会发生构象改变，形成孔道前体（Porocytosis），协助神经递质释放。随后，它在网格蛋白介导的内吞作用中发挥关键作用，确保突触小泡膜被回收再利用。
[Image:Synaptophysin_vesicle_cycle_diagram.png|100px|Syn 参与突触小泡循环示意图]
| 标志物 | 定位与特征 | 临床诊断价值 (SCLC/LCNEC) |
|---|---|---|
| Syn (突触素) | 小突触小泡 (SSV) 胞浆弥漫颗粒状染色。 |
最敏感。几乎在所有 NE 肿瘤中表达。即使肿瘤分化极差（颗粒稀少），Syn 往往仍为阳性。 |
| CgA (嗜铬粒蛋白A) | 致密核心囊泡 (LDCV) 分泌颗粒核心。 |
特异性最高，但敏感性略低。在某些高级别 SCLC 中，由于分泌颗粒极少（“空囊”），CgA 可能呈阴性。 |
| CD56 (NCAM1) | 细胞膜 黏附分子。 |
敏感性高，但在挤压标本中更易判读（膜染色）。主要缺点是特异性稍差（部分非 NE 肿瘤也可表达）。 |
| INSM1 | 细胞核 转录因子。 |
新一代核标志物。信号干净（核染色），在 Syn/CgA/CD56 模糊不清时常能一锤定音。 |
临床警示：虽然强大，绝非完美
假阳性与非神经内分泌表达
虽然 Syn 被认为是“神经内分泌”的代名词，但在少数非 NE 肿瘤中也可能出现局灶性阳性：
- 肾上腺皮质肿瘤： 常常 Syn 阳性，容易误诊为嗜铬细胞瘤（需结合 CgA 鉴别，皮质肿瘤 CgA 阴性）。
- 实性假乳头状瘤 (胰腺)： 典型的 Syn 阳性/CgA 阴性表达模式。
- 神经系统肿瘤： 如神经节细胞胶质瘤、神经细胞瘤等（因含神经元成分）。
诊断原则：
必须组合使用（Panel）。诊断 SCLC 或 LCNEC 时，WHO 指南要求至少在 Syn、CgA、CD56 中有一项明确阳性，同时结合光镜下的形态学特征（如核分裂象、坏死）。
学术参考文献与权威点评
[1] Wiedenmann B, Franke WW. (1985). Identification and localization of synaptophysin, an integral membrane glycoprotein of Mr 38,000 characteristic of presynaptic vesicles. Cell. 1985;41(3):1017-1028.
[学术点评]：发现之源。Wiedenmann 等人首次鉴定并命名了 Synaptophysin，证明它是突触前囊泡的特异性标志物，奠定了其在神经生物学和病理学中的基石地位。
[2] Gould VE, Wiedenmann B, Lee I, et al. (1987). Synaptophysin expression in neuroendocrine neoplasms as determined by immunocytochemistry. The American Journal of Pathology. 1987;126(2):243-257.
[学术点评]：临床转化。该研究首次大规模证实 Syn 是一种极好的广谱神经内分泌肿瘤标志物，涵盖了从类癌到小细胞癌的整个谱系，优于当时的 NSE（神经元特异性烯醇化酶）。
[3] Travis WD, Brambilla E, Nicholson AG, et al. (2015). The 2015 World Health Organization Classification of Lung Tumors. Journal of Thoracic Oncology. 2015;10(9):1243-1260.
[学术点评]：诊断标准。WHO 肺肿瘤分类明确指出，在缺乏神经内分泌形态学特征（如 LCNEC 的确诊）时，必须依赖 Syn、CgA 或 CD56 的免疫组化证据。