Patritumab
Patritumab（帕特立妥单抗，研发代号：U3-1287），是一种全人源化的抗 HER3 (ErbB3) 单克隆抗体。作为第一代靶向 HER3 的生物制剂，它旨在通过结合 HER3 的胞外结构域，阻断配体（神经调节蛋白, NRG）的结合，从而抑制 HER2-HER3 异源二聚体的形成及下游 PI3K-AKT 通路的激活。尽管 Patritumab 在早期的临床试验中证实了其生物活性和安全性，但作为“裸抗体”（Naked Antibody）单独使用或联合 TKI 使用时，其疗效并未达到预期的突破性水平，主要原因是 HER3 缺乏激酶活性且信号代偿机制复杂。然而，Patritumab 优秀的内吞效率（Internalization）使其获得了“第二次生命”——它成为了重磅 ADC 药物 HER3-DXd (Patritumab Deruxtecan) 的抗体骨架，成功转型为向耐药肿瘤输送毒素的精准载体。
分子机制：封锁与内陷
Patritumab 是一种针对 HER3 的特异性阻断剂，其设计初衷是切断 HER 家族最强的信号轴（HER2-HER3）。
- 配体竞争 (Ligand Blockade)：
Patritumab 结合于 HER3 胞外结构域的高亲和力位点，产生空间位阻，直接阻止天然配体 Heregulin (HRG/NRG) 的结合。由于 HER3 必须结合配体才能改变构象去寻找 HER2，这一步有效地抑制了受体的激活。 - 构象锁定 (Conformation Locking)：
抗体将 HER3 锁定在一种非活性的“闭合构象” (Tethered Conformation) 中，使其无法伸出“二聚化手臂”与 EGFR 或 HER2 结合。 - 诱导内吞 (Internalization)：
这是 Patritumab 最关键的特性。结合抗体后，HER3 受体会迅速发生网格蛋白介导的内吞，从细胞表面进入溶酶体降解。虽然这一特性对于“阻断信号”的贡献有限，但它成为了后来将其改造为 ADC药物 的决定性优势——如果抗体不进细胞，ADC 的毒素就无法释放。
[Image:Patritumab_binding_mechanism.png|100px|Patritumab 阻断 NRG1 结合示意图]
历史转折：从“鸡肋”到“基石”
裸抗体的局限性
在 HERALD 研究 (Phase II) 中，Patritumab 联合 厄洛替尼 治疗 EGFR 突变肺癌患者。结果显示，虽然在 Heregulin 高表达亚组中看到了一定获益趋势，但整体疗效并未显著优于厄洛替尼单药。
原因分析：
单纯封锁 HER3 只能起到“抑菌（静止）”作用，而不能起到“杀菌（毒性）”作用。肿瘤细胞可以通过扩增 MET、FGFR 等其他激酶绕过 HER3 信号。因此，Patritumab 作为一种信号阻断剂是失败的，但作为一种特异性载体却是完美的。
| 药物形式 | 治疗策略 | 临床结果 |
|---|---|---|
| Patritumab (裸抗) | 生物学抑制 试图饿死肿瘤，阻断 PI3K 信号。 |
疗效有限。未能有效克服肿瘤的异质性和代偿通路。研发停滞。 |
| Patritumab Deruxtecan (ADC) | 物理学投送 利用 HER3 内吞特性，将 DXd 毒素送入细胞。 |
取得突破。在多线耐药的 NSCLC 和乳腺癌中展现出强大的杀伤力 (ORR ~30-40%)。 |
| Seribantumab (竞品裸抗) | 配体阻断 针对 NRG1融合 肿瘤。 |
在特定亚组（NRG1融合）有效，但在广谱 HER3 表达肿瘤中无效。 |
学术参考文献与权威点评
[1] LoRusso P, Jänne PA, Oliveira M, et al. (2013). Phase I study of U3-1287 (patritumab), a fully human anti-HER3 monoclonal antibody, in patients with advanced solid tumors. Clinical Cancer Research. 2013;19(11):3078-3087.
[学术点评]：首次人体试验。证实了 Patritumab 安全性良好，能有效抑制 HER3 磷酸化，但单药抗肿瘤活性微弱，确立了其需联合用药或改造的方向。
[2] Jänne PA, Sequist LV, Lee JS, et al. (2015). Patritumab or placebo plus erlotinib in EGFR-mutant NSCLC (HERALD): a randomized, double-blind, phase 2 study. Annals of Oncology. 2015;26(12):e148.
[学术点评]：关键挫折。这是 Patritumab 作为裸抗体最重要的一项试验，结果未能显著改善 PFS，导致其作为单药研发路线的中止，但也为后续筛选 Heregulin 高表达人群提供了数据。
[3] Yonesaka K, Takegawa N, Watanabe S, et al. (2022). Anti-HER3 antibody-drug conjugate patritumab deruxtecan overcomes EGFR TKI resistance in EGFR-mutated lung cancer. JCI Insight. 2022;7(1):e150712.
[学术点评]：华丽转身。阐述了 Patritumab 如何通过偶联 DXd，从一个平庸的信号阻断剂变身为攻克 EGFR TKI 耐药的强效杀手，证明了 ADC 设计中抗体内吞能力的重要性。