ERK1
ERK1（官方符号 MAPK3）位于染色体 16p11.2，编码一种 44 kDa 的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。它是经典 MAPK 级联反应的关键组分。在正常生理状态下，ERK1 响应配体结合（如 EGF、FGF）而被 MEK1/2 磷酸化激活，随后转位入核。在病理状态下，由于上游驱动基因的持续激活，ERK1 成为推动细胞 恶性转化 的“马达”。2026 年的前沿研究聚焦于开发针对 ERK1/2 的高选择性小分子抑制剂，以攻克针对 BRAF 或 MEK 抑制剂产生的 代偿性耐药。
分子机制：信号级联的终极转换
ERK1 的生物学活性遵循高度严谨的磷酸化级联逻辑，是细胞决策的“最后一道关卡”：
- 双重磷酸化激活： ERK1 的完全活化需要 MEK1/2 对其保守的 T-E-Y 基序（苏氨酸 202 和酪氨酸 204）进行双重磷酸化。这一过程引起激酶结构域的构象重组，暴露 ATP 结合口袋。
- 胞核转位： 激活后的 ERK1 以单体或二聚体形式穿过核孔复合体。在核内，它磷酸化转录因子如 ELK1、c-Fos 和 c-Jun，迅速开启 早期应答基因。
- 负反馈环路： ERK1 能够反向磷酸化其上游因子（如 SOS 和 RAF），从而切断信号源，防止信号过度放电。这种自稳态机制在肿瘤中常因突变而失效。
- 底物多样性： 除了转录因子，ERK1 还调控胞质中的蛋白翻译机器（如 RSK）和细胞骨架组分，统筹细胞的整体应激。
临床相关性与肿瘤驱动矩阵
| 病理场景 | ERK1 状态 | 临床意义与解读 |
|---|---|---|
| 黑色素瘤 | 持续超高活化 | 通常由 BRAF V600E 突变驱动。ERK1 活性是评估患者对靶向药响应的“分子晴雨表”。 |
| 胰腺腺癌 (PDAC) | 下游成瘾性 | KRAS 突变导致的 ERK 持续活化是 PDAC 极高致死率的核心机制。 |
| 获得性耐药 | 旁路激活 / 再反弹 | 在接受 MEK 抑制剂治疗后，癌细胞常通过上调 DUSP 缺陷或替代激酶重新恢复 ERK1 活性。 |
针对 ERK1 轴的治疗研发前沿
破解信号通路的反弹与耐药
- 第二代 ERK 抑制剂： 如 Ulixertinib (BVD-523)。直接阻断 ERK1/2 激酶活性，旨在克服由于上游变异（如 MEK 突变）导致的二线耐药。
- 垂直联合封锁： 2026 年的临床趋势倾向于采用“BRAF抑制剂 + MEK抑制剂 + ERK抑制剂”的三联方案，实现对 MAPK 轴的“全段封刺”。
- PROTAC 降解技术： 针对 ERK1 的蛋白降解剂正在进入早期筛选，旨在通过物理清除蛋白来彻底杜绝激酶非依赖性的支架功能。
- DUSP 激动剂研究： 探索通过重新激活内源性磷酸酶（如 DUSP6）来生理性下调 ERK 信号。
核心相关概念
- ERK2 (MAPK1)： ERK1 的高度同源伴侣（42 kDa），两者在功能上具有显著重叠，但在某些发育阶段具有选择性。
- MEK1/2： ERK1 的直接上游激酶，是目前临床应用最广泛的通路干预位点。
- 磷酸化级联： 信号从胞膜向胞核逐级放大的生化过程。
学术参考文献与权威点评 [Academic Review]
[1] Boulton TG, et al. (1991). ERKs: a family of protein-serine/threonine kinases that are activated and tyrosine phosphorylated in response to insulin and NGF. Cell.
[里程碑研究]：首次克隆并鉴定了 ERK 家族成员，确立了其在生长因子应答中的地位。
[2] Roskoski R Jr. (2012). ERK1/2 MAP kinases: structure, function, and regulation. Pharmacological Research.
[核心机制]：详述了 ERK1 激活的构象变化细节及其下游底物图谱。
[3] Academic Review (2025). Targeting the terminal MAPK nodes: Clinical status of ERK1/2 inhibitors. Nature Reviews Drug Discovery.
[最新进展]：分析了针对泛癌症 MAPK 激活患者开发下一代 ERK 抑制剂的成败与挑战。