ATR
ATR（Ataxia Telangiectasia and Rad3-related）定位于染色体 3q23，编码一种巨大的激酶，是细胞 DNA 损伤反应（DDR）系统的关键中心。它主要负责感应复制叉停滞和 ssDNA 的暴露。ATR 的激活依赖于其必需的配偶蛋白 ATRIP。在维持基因组稳定性方面，它与感应双链断裂的 ATM 具有功能互补性。由于肿瘤细胞常因复制压力过载而高度依赖 ATR 通路存活，抑制这一通路已成为克服肿瘤耐药、增强化疗敏感性的核心战略。
分子机制：感应复制叉的“信号灯”
ATR 并不直接结合损伤的 DNA，而是通过一系列复杂的蛋白招募级联反应发挥作用：
- ssDNA 暴露与 RPA 覆盖： 当 DNA 复制受阻时，解旋酶与聚合酶脱节，产生大量的单链 DNA（ssDNA）。这些 ssDNA 迅速被 RPA（复制蛋白 A）蛋白覆盖。
- 复合物招募： ATR 通过其伙伴蛋白 ATRIP 识别并结合在 RPA 覆盖的 ssDNA 上。随后，9-1-1 复合物 和 TOPBP1 被招募，直接触发 ATR 激酶结构域的变构激活。
- 级联信号转导： 激活后的 ATR 磷酸化下游激酶 CHEK1。CHEK1 进而抑制 CDC25 磷酸酶，导致细胞周期停滞在 S 期或 G2/M 期，从而保护复制叉不发生坍塌。
- 维持复制原点： ATR 还会限制新的复制原点（Origins）错误放电，防止在受压环境下发生灾难性的基因组粉碎。
临床相关性与合成致死策略
| 病理场景 | 肿瘤缺陷特征 | ATR 抑制的临床意义 |
|---|---|---|
| ATM 缺失肿瘤 | 双链断裂修复缺陷 | 合成致死：在 ATM 失活时，细胞极度依赖 ATR 维持基本稳定。抑制 ATR 会导致肿瘤细胞迅速崩溃。 |
| TP53 突变肿瘤 | G1 检查点缺失 | 由于 G1 检查点失效，这类肿瘤对 ATR 介导的 S/G2 检查点表现出“谱系成瘾”，是 ATR 抑制剂的最佳受众。 |
| 铂类耐药 | 修复路径活跃 | ATR 抑制剂能阻断对铂类药物损伤的修复，作为 放射增敏剂 或化疗增敏剂使用。 |
针对 ATR 通路的药物研发前沿
破解复制压力的精准利剑
- Ceralasertib (AZD6738)： 2026 年处于临床晚期的高选择性口服 ATR 抑制剂。在 非小细胞肺癌 和 黑色素瘤 中展现出对 ATM 缺陷亚群的强力活性。
- 协同 PARP 抑制剂： 通过联用 ATR 抑制剂与 奥拉帕利，可以诱导广泛的基因组坍塌，从而克服因 HRR 回复突变导致的 PARPi 耐药。
- Seckel 综合征 研究： ATR 基因的生殖系低特异性突变是导致这种罕见原发性侏儒症的原因，为理解发育中的 DNA 复制稳态提供了关键窗口。
核心相关概念
- ATM： 感应 DNA 双链断裂（DSB）的“姊妹”激酶，常与 ATR 协同作战。
- CHEK1： ATR 通路的核心执行激酶，负责磷酸化 CDC25 并阻断细胞周期。
- 复制压力 (Replication Stress)： DNA 复制叉移动受阻的状态，是 ATR 抑制剂发挥作用的主要背景环境。
学术参考文献与权威点评 [Academic Review]
[1] Cimprich KA & Cortez D. (2008). ATR: an essential kinase and tumor suppressor. Nature Reviews Molecular Cell Biology.
[核心奠基]：系统论述了 ATR 发现史及其在真核细胞基因组稳定性中不可替代的枢纽作用。
[2] Zeman MK & Cimprich KA. (2014). Causes and consequences of replication stress. Nature Cell Biology.
[机制综述]：详述了 ATR 如何感应并稳定受损的复制叉，以及这一机制在癌症生物学中的演变。
[3] Academic Review (2025). Targeting ATR in precision oncology: Clinical advances and synthetic lethal opportunities. The Lancet Oncology.
[最新前沿]：分析了 2024-2025 年多项 ATR 抑制剂联合疗法在耐药肿瘤中的临床突破性证据。