BCL-2 抑制剂
BCL-2 抑制剂 是一类靶向线粒体凋亡途径的靶向抗癌药物。其代表性药物 维奈克拉（Venetoclax）的问世，标志着人类进入了通过直接恢复 内源性凋亡 机制来清除恶性细胞的新时代。不同于传统化疗，BCL-2 抑制剂 具有极高的分子靶向性，能够有效克服 TP53 缺失或突变导致的化疗耐药。2026 年的最新临床实践已将其应用范围从血液瘤拓展至部分携带特定生物标志物的 实体瘤 联合治疗中。
药理机制：线粒体凋亡的“解封”
BCL-2 抑制剂 的核心逻辑在于打破线粒体外膜上促凋亡蛋白与抗凋亡蛋白之间的僵持状态：
- 分子拦截： BCL-2 通过其疏水沟槽（Hydrophobic Groove）螯合并灭活促凋亡蛋白（如 BIM, BAX）。抑制剂能以极高的亲和力占据该沟槽，实现“分子替代”。
- 促凋亡爆发： 被释放的 BAX 和 BAK 在线粒体外膜形成低聚物孔道。
- 激活凋亡级联： 细胞色素 C（Cytochrome c）从线粒体漏出，激活 Caspase 蛋白酶级联反应，最终导致肿瘤细胞解体。
- 启动“Primed to Die”状态： 那些由于应激已经处于凋亡边缘但被 BCL-2 勉强维持生存的肿瘤细胞，对该药物表现出极高的敏感性。
临床相关性与主要治疗方案
| 适应症 | 联合用药方案 | 临床意义与价值 |
|---|---|---|
| CLL (慢性淋巴白血病) | 维奈克拉 + 奥比妥珠单抗 | 实现了“固定周期”治疗，使大量患者达到 uMRD（微小残留病灶阴性）。 |
| AML (急性髓系白血病) | 维奈克拉 + 阿扎胞苷 | 显著改善了不耐受强效化疗的老年患者的生存期。 |
| 多发性骨髓瘤 | 维奈克拉 + 地塞米松 | 在携带 t(11;14) 易位的患者中展现出高度特异性的深度缓解。 |
治疗策略：耐药攻坚与安全性管理
应对 BCL-2 抑制剂 耐药的 2026 前沿路径
核心相关概念
- BCL-2： 凋亡负调节核心，主要位于线粒体外膜。
- BH3-only 蛋白： 凋亡信号的感应者，抑制剂通过模拟这些蛋白的结构起效。
- MRD (微小残留病灶)： 评价 BCL-2 抑制剂清除广度与深度的金标准。
学术参考文献与权威点评 [Academic Review]
[1] Roberts AW, et al. (2016). Targeting BCL2 with Venetoclax in Relapsed Chronic Lymphocytic Leukemia. NEJM.
[核心奠基]：首次临床证实了选择性 BCL-2 阻断在难治性 CLL 中的革命性疗效。
[2] DiNardo CD, et al. (2020). Azacitidine and Venetoclax in Previously Untreated Acute Myeloid Leukemia. NEJM (VIALE-A Study).
[临床突破]：确立了维奈克拉联合方案作为不耐受强效化疗 AML 患者的标准治疗。
[3] Academic Review (2024). Mechanisms of Resistance to BCL-2 Inhibitors and New Therapeutic Strategies. Blood.
[权威综述]：详述了耐药突变的结构生物学基础及下一代凋亡调节药物的研发布局。