CCN2
CCN2（正式名称为 Cellular Communication Network Factor 2）位于染色体 6q23.2，编码一种高度保守的分泌型糖蛋白。它是 TGF-beta 信号通路诱导纤维化的主要执行者，通过调节细胞黏附、迁移和基质合成来重塑组织结构。CCN2 的过表达是 器官纤维化 的标志性特征。作为 Hippo 通路 下游 YAP1 激活的核心靶基因，其水平直接反映了肿瘤微环境的基质张力和细胞增殖潜力。
分子机制：四结构域介导的多维交互
CCN2 并不通过单一受体传导信号，其四个功能模块（Domains）赋予了它极强的分子整合能力：
- I 区 (IGFBP 样结构域)： 结合 胰岛素样生长因子 (IGFs) 或 肝素，调节其生物利用度，辅助软骨细胞分化。
- II 区 (VWC 结构域)： 结合 TGF-beta 和 BMP 家族成员。CCN2 作为 TGF-beta 的伴侣蛋白，显著增强其与受体的结合效力，进而启动下游 Smad 磷酸化，诱导胶原蛋白沉积。
- III 区 (TSP1 结构域)： 与细胞表面 整合素 (Integrins) 交互，促进成纤维细胞的黏附和迁移，这是 创伤愈合 和疤痕形成的基础。
- IV 区 (CT 结构域)： 通过结合 低密度脂蛋白受体相关蛋白 (LRP) 或整合素，触发 Wnt 通路 信号或 MAPK 级联反应。
临床相关性与病理生理意义
| 疾病分类 | CCN2 异常状态 | 临床影响与预后评估 |
|---|---|---|
| 系统性硬化症 (SSc) | 皮肤及血清持续升高 | 作为硬皮病早期病变和疾病活动度的生物标志物。CCN2 驱动了真皮层的异常纤维化。 |
| 胰腺腺癌 (PDAC) | 间质成纤维细胞高分泌 | 构建了致密的 间质屏障，阻碍化疗药物（如吉西他滨）渗透，并保护肿瘤细胞逃逸免疫打击。 |
| 慢性肾病 (CKD) | 肾小管上皮表达 | 介导肾小球硬化和间质纤维化，是导致肾功能进行性下降的核心致病因子。 |
治疗策略：针对基质重塑的干预路径
破解纤维化屏障的前沿研究
核心相关概念
- CCN 家族： 包含 CCN1-6（如 CYR61, CTGF, NOV），负责调控细胞与基质间的复杂通信。
- TGF-beta 信号： CCN2 发挥促纤维化作用的核心上游驱动力。
- MASH / NASH： 非酒精性脂肪性肝炎，CCN2 是评估其纤维化分级的重要分子。
学术参考文献与权威点评 [Academic Review]
[1] Grotendorst GR. (1997). Connective tissue growth factor: a mediator of TGF-beta action on fibroblasts. Cytokine & Growth Factor Reviews.
[里程碑研究]：首次明确了 CCN2 是 TGF-beta 效应的核心下游分子，确立了其在纤维化中的中心地位。
[2] Brigstock DR. (2003). The CCN family: a new network of cell regulation. Journal of Endocrinology.
[家族综述]：系统阐述了 CCN 蛋白如何通过多结构域网络精细调控细胞行为。
[3] Richeldi L, et al. (2020). Targeting CTGF with Pamrevlumab in Idiopathic Pulmonary Fibrosis. NEJM.
[临床应用]：提供了针对 CCN2 进行靶向治疗在 IPF 患者中显著延缓病情进展的循证医学证据。