BAK1
BAK1（BCL2 Antagonist/Killer 1）位于染色体 6p21.31，编码一种关键的促凋亡多结构域蛋白。它是启动 内在性凋亡途径（Mitochondrial Pathway）的核心元件。与在胞质中游走的 BAX 不同，BAK1 永久性地锚定在 线粒体外膜。其活性受 BH3-only 蛋白（如 BIM、PUMA）直接激活，或由抗凋亡蛋白（如 MCL-1、BCL-XL）负调控。在多种癌症中，BAK1 的缺失或受抑是肿瘤逃避凋亡、产生 多药耐药（MDR）的核心机制。
分子机制：线粒体膜上的“穿孔者”
BAK1 的激活是凋亡程序中最为关键的生化节点之一。它经历了从单体被动抑制到寡聚主动穿孔的剧烈转变：
- 封印状态： 在健康状态下，BAK1 的 BH3 结构域被 MCL-1 或 BCL-XL 物理性掩盖，使其保持非活性的单体构象。
- 致敏与激活： 应激信号产生后，BIM、PUMA 等激活因子会竞争性结合抑制蛋白，或者直接作用于 BAK1 的触发位点。
- 寡聚化（Oligomerization）： 激活的 BAK1 发生构象重组，将其 BH3 结构域暴露并插入邻近 BAK1 分子的疏水槽中，形成对称二聚体，随后进一步聚合成高阶寡聚体。
- MOMP 效应： 这些寡聚体在线粒体外膜上形成巨大的蛋白质复合物孔道。随着 线粒体外膜通透化 的发生，细胞色素 c 和 Smac 释放至胞质，最终激活 Caspase 级联反应。
临床相关性与病理表型
| 临床场景 | BAK1 异常特征 | 临床意义 |
|---|---|---|
| 多药耐药性 (MDR) | BAX / BAK1 双重缺失 | 这是肿瘤逃避化疗的最强屏障。由于执行蛋白缺失，即使化疗药产生了 DNA 损伤，细胞也无法启动凋亡。 |
| 急性髓系白血病 | MCL-1 过度抑制 | BAK1 被过表达的 MCL-1 牢牢封锁，使其失去响应。此类患者对 维奈克拉 耐药风险高。 |
| 血小板减少症 | 过度激活 | BAK1 介导了血小板的“寿命时钟”。BCL-XL 抑制剂 因释放 BAK1 而具有显著的血小板毒性。 |
针对 BAK1 轴的精准治疗方案
破解逃避凋亡的研发前沿
核心相关概念
学术参考文献与权威点评 [Academic Review]
[1] Wei MC, et al. (2001). Proapoptotic BAX and BAK: a requisite gateway to mitochondrial dysfunction and death. Science.
[里程碑研究]：确立了 BAK1 和 BAX 作为内在凋亡通路核心执行者的基础性地位。
[2] Willis SN, et al. (2005). Proapoptotic Bak is sequestered by Mcl-1 and Bcl-xL, but not Bcl-2. Genes & Development.
[机制解析]：阐明了 BAK1 与抗凋亡蛋白之间特异性互作的生化逻辑。
[3] Youle RJ & Strasser A. (2008). The BCL-2 protein family: opposing activities that mediate cell death. Nature Reviews Molecular Cell Biology.
[权威综述]：系统总结了包括 BAK1 在内的凋亡调控网络。