BAX
BAX（BCL2 Associated X, Apoptosis Regulator）位于染色体 19q13.33，编码一种关键的促凋亡蛋白。它是 内源性凋亡路径 的核心组件，通过其 BH3 结构域 与家族成员相互作用。在稳态下，BAX 以单体形式存在于胞质；当受到 TP53 介导的应激或促凋亡因子（如 BIM）激活后，它发生构象改变并寡聚化，最终在线粒体膜上形成蛋白孔道。该基因的活性不仅是化疗和放疗诱导肿瘤细胞死亡的关键，也是维持机体组织自稳态的基石。
分子机制：开启凋亡的“死亡孔道”
BAX 的激活是典型的“变构激活”过程，通过构象重组从无害的胞质蛋白转变为致命的膜穿孔机：
- 易位与锚定： 激活因子（如 BIM 或 PUMA）结合 BAX 的触发位点，使其疏水性的 C 端螺旋暴露。BAX 随即从胞质精准易位至线粒体外膜并插入膜结构。
- 寡聚化（Oligomerization）： 插入膜后的 BAX 互相吸引，形成二聚体及更高级的寡聚体。这些蛋白复合物像“剪刀”一样改变膜的局部曲率。
- MOMP 发生： BAX 寡聚体在线粒体外膜形成巨大的孔道，导致线粒体内容物（如 细胞色素 c、Smac/DIABLO）泄露至胞质。
- 拮抗平衡： BCL-2 和 MCL-1 通过结合并“诱捕” BAX 或其激活因子，来阻止这一穿孔过程。BAX/BCL-2 的比例被视为细胞死亡倾向的“气压计”。
临床相关性与病理学意义
| 临床场景 | BAX 状态 | 病理影响与预后评估 |
|---|---|---|
| 结直肠癌 (HNPCC) | 移码突变 (G8 区域) | 在 MSI-H 型肠癌中高发。BAX 缺失使肿瘤细胞对 5-FU 等常规化疗诱导的凋亡产生抗性。 |
| 乳腺癌 / 肺癌 | 表达水平低下 | 常与 p53 突变 共存。BAX 低表达是化疗耐药和不良总生存期（OS）的独立预测因子。 |
| 神经退行性疾病 | 过度激活 | 在阿尔茨海默病或帕金森病模型中，BAX 介导的神经元过早凋亡是导致功能丧失的原因之一。 |
基于 BAX 的治疗干预策略
重塑凋亡敏感性的前沿方案
核心相关概念
- MOMP： 凋亡发生的“不归路”，BAX 是实现此过程的主推手。
- BCL-2： BAX 的宿敌，通过物理掩埋 BAX 的 BH3 结构域来维持细胞生存。
- BAK： BAX 的兄弟蛋白，两者在功能上具有高度互补性。
学术参考文献与权威点评
[1] Oltvai ZN, et al. (1993). Bcl-2 heterodimerizes in vivo with a newly identified protein, Bax, that accelerates programmed cell death. Cell.
[里程碑发现]：首次克隆并定义了 BAX 及其与 BCL-2 的负调控关系。
[2] Czabotar PE, et al. (2014). Control of apoptosis by the BCL-2 protein family: implications for physiology and therapy. Academic Review: Nature Reviews Molecular Cell Biology.
[核心综述]：系统论述了 BAX 在凋亡调控网络中的动态模型及其临床转化。
[3] Youle RJ & Strasser A. (2008). The BCL-2 protein family: opposing activities that mediate cell death. Science.
[权威点评]：揭示了 BAX 如何作为线粒体守门人决定多细胞生物的存亡。