PTK2B
PTK2B（Protein Tyrosine Kinase 2 Beta），在科研中更通用的名称为 PYK2，位于染色体 8p21.2。与主要表达于黏附结构的 FAK 不同，PTK2B 表现出显著的 钙依赖性 激活特征，且在中枢神经系统和造血细胞中高表达。它作为支架蛋白和激酶的双重身份，协调了 突触可塑性、细胞迁移及炎症反应。遗传学研究表明，PTK2B 基因多态性与晚发型阿尔茨海默病风险密切相关，同时它在多种恶性肿瘤中作为 促癌因子 介导了对靶向药物的耐药性。
分子机制：钙依赖性的信号中枢
PTK2B 是连接胞内钙离子变化与酪氨酸磷酸化信号的关键分子。与常驻于局部黏附点的 FAK 不同，PTK2B 在胞质中游离，并在响应刺激时发生快速移位：
- 激活逻辑： 细胞外信号诱导 钙离子（$Ca^{2+}$）内流，通过钙结合蛋白（如钙调蛋白）间接诱导 PTK2B 的构象改变。
- 自磷酸化与 Src 招募： 构象改变触发 Tyr402 位的自磷酸化。这一位点作为高亲和力结合座，招募 Src 家族激酶，形成活跃的信号复合物。
- 下游级联： 该复合物进一步激活 MAPK/ERK 通路、PI3K/AKT 通路 以及 Rho GTPases，驱动细胞骨架重构，调控神经元的长时程增强（LTP）或肿瘤细胞的迁移。
- 核定位功能： 在某些条件下，PTK2B 可进入细胞核，参与转录调控及 DNA 损伤修复。
临床相关性与病理生理学
| 疾病分类 | PTK2B 异常特征 | 病理作用与临床意义 |
|---|---|---|
| 阿尔茨海默病 | SNP (rs11591147) | GWAS 核心风险位点。调控小胶质细胞介导的 β-淀粉样蛋白（Aβ）清除及神经炎症反应。 |
| 胶质母细胞瘤 | 过表达 / 磷酸化升高 | 驱动胶质瘤细胞的 弥漫性浸润。PTK2B 激活可部分替代被抑制的受体酪氨酸激酶信号，导致耐药。 |
| 心血管疾病 | 内皮功能障碍 | 在 高血压 状态下，PTK2B 介导血管平滑肌细胞收缩及氧化应激反应。 |
治疗策略：从抑制转移到神经保护
针对 PTK2B 轴的干预路径
- FAK/PYK2 双重抑制剂： 如 Defactinib (VS-6063)。通过阻断激酶活性抑制肿瘤转移，并正处于针对晚期实体瘤和 AD 的临床试验探索中。
- 调节神经炎症： 针对 AD 的干预侧重于调节 PTK2B 在 小胶质细胞 极化中的作用，以恢复其吞噬能力并减轻促炎反应。
- 联合靶向方案： 在对抗 EGFR 抑制剂 或 HER2 抑制剂 的获得性耐药时，联合应用 PTK2B 抑制剂可显著增强疗效，阻断旁路信号逃逸。
核心相关概念
- PTK2 (FAK)： 同家族成员，主要调节细胞与基质的粘附，在发育早期缺失常致死。
- Src 激酶： PTK2B 的关键功能搭档，共同构成强力的磷酸化中继站。
- 小胶质细胞： 中枢神经系统的免疫细胞，PTK2B 是其感应微环境变化的核心分子之一。
学术参考文献与权威点评
[1] Lev S, et al. (1995). Protein tyrosine kinase PYK2 involved in Ca2+-induced regulation of ion channels and MAP kinase functions. Nature.
[核心奠基]：首次克隆并描述了 PTK2B/PYK2 的钙离子激活特征及其在信号通路中的地位。
[2] Lambert JC, et al. (2013). Meta-analysis of 74,046 individuals identifies 11 new susceptibility loci for Alzheimer's disease. Nature Genetics.
[遗传学发现]：里程碑式的 AD GWAS 研究，确立了 PTK2B 作为神经退行性疾病风险因子的地位。
[3] Salgia R, et al. (2014). PYK2: a node for cell death and survival. Academic Review: Cell Death & Disease.
[权威综述]：系统总结了 PTK2B 在肿瘤存活、抗药性及细胞自噬中的复杂调控作用。