EPAS1
EPAS1（Endothelial PAS Domain Protein 1），临床通称为 HIF-2α，位于染色体 2p21。它编码一种碱性螺旋-环-螺旋（bHLH）结构的 转录因子。在常氧条件下，EPAS1 蛋白通过 VHL 介导的泛素化途径快速降解；在低氧或 VHL 缺失时，它进入核内与 HIF-1β 结合，启动 促红细胞生成素（EPO）、VEGF 等下游基因的转录。EPAS1 在长期的进化学中与藏族人群的 高海拔适应 密切相关，而在病理状态下，其获得功能突变或降解障碍是引发 红细胞增多症 和 肾癌 的核心驱动力。
分子机制：低氧感应的级联反应
EPAS1 的活性受细胞内氧分压的精准控制。这种机制构成了人体内最重要的反馈系统之一：
- 常氧下的降解： 当氧气充足时，脯氨酰羟化酶（PHD）利用氧分子对 EPAS1 氧依赖性降解结构域（ODD）中的特定脯氨酸位点进行羟基化。这一修饰使 EPAS1 能够被 VHL 蛋白 识别并标记泛素化，随后由 蛋白酶体 降解。
- 低氧下的稳定： 在氧气匮乏或 PHD 受到抑制时，EPAS1 羟基化停止。稳定的 EPAS1 易位至细胞核，与 HIF-1β（ARNT）形成异源二聚体。
- 转录激活： 该二聚体结合 DNA 上的 低氧响应元件（Hypoxia Response Elements），诱导一系列涉及血管生成（VEGF）、铁代谢（DMT1）和红细胞生成（EPO）基因的表达。
临床相关性与遗传表型对比
| 临床场景 | EPAS1 异常状态 | 临床表现与诊断价值 |
|---|---|---|
| 透明细胞肾癌 (ccRCC) | VHL 缺失导致的异常积累 | 这是肾癌发生的“始动环节”。HIF-2α 驱动的生长因子循环导致肿瘤高度血管化。 |
| 红细胞增多症 (ECYT4) | 获得功能性突变 (GOF) | 突变集中在 ODD 区域，使蛋白逃避降解。患者表现为持续高血红蛋白水平。 |
| 高海拔适应 | 单核苷酸多态性 (SNP) | 藏族人群特有的 EPAS1 变异，防止了低氧下的过度红细胞生成，降低了肺动脉高压风险。 |
| 副神经节瘤 | 体细胞突变 | 见于 Pacak-Zhuang 综合征。常伴有红细胞增多症和多发性肿瘤。 |
治疗策略：针对 HIF-2α 的精准打击
从“不可成药”到精准靶向
- 贝尔组替凡 (Belzutifan)： 具有里程碑意义的 HIF-2α 抑制剂。它结合在 EPAS1 的 PAS-B 结构域，阻断其与 HIF-1β 的二聚化，从而关闭促癌基因转录。
- VHL 综合征相关肿瘤： Belzutifan 已获批用于治疗 VHL 综合征相关的肾癌、中枢神经系统血管母细胞瘤和胰腺神经内分泌肿瘤。
- 联合治疗策略： 目前正在开展 HIF-2α 抑制剂 联合 免疫检查点抑制剂（如帕博利珠单抗）或 TKI（如阿昔替尼）的一线治疗晚期肾癌研究。
核心相关概念
- HIF-1α： EPAS1 的同源蛋白。HIF-1α 广泛表达，主要调控糖酵解；EPAS1（HIF-2α）则调控铁代谢和红细胞生成。
- VHL 基因： 著名的抑癌基因，其产物是 EPAS1 正常降解所需的 E3 泛素连接酶核心。
- 低氧诱导因子 (HIF)： 由 alpha 和 beta 亚基组成的转录因子家族总称。
学术参考文献与权威点评
[1] Semenza GL. (2012). Hypoxia-inducible factors in physiology and medicine. Cell.
[诺奖综述]：系统论述了包括 EPAS1 在内的低氧感应因子在人类健康中的主导地位。
[2] Choueiri TK, et al. (2021). Belzutifan for Renal Cell Carcinoma in Von Hippel–Lindau Disease. The New England Journal of Medicine.
[临床突破]：首次证明了靶向 HIF-2α 在遗传性肾癌治疗中的革命性效果。
[3] Simonson TS, et al. (2010). Genetic evidence for high-altitude adaptation in Tibet. Science.
[进化遗传学]：确立了 EPAS1 是藏族人群适应极端低氧环境的关键分子驱动力。