马帕妥木单抗
Mapatumumab（马帕妥木单抗，代号：HGS-ETR1）是一种针对 TRAIL-R1（即 DR4）的高亲和力全人源 IgG1 型单克隆抗体。它是癌症治疗中“受体激动剂”策略的典型代表，通过选择性激活肿瘤细胞表面的死亡受体，在不依赖 p53 状态的情况下诱导外源性凋亡途径。临床研究已覆盖 非霍奇金淋巴瘤、非小细胞肺癌、结直肠癌 等多种实体瘤及血液肿瘤。作为一种 靶向生物制剂，其临床应用的核心挑战在于如何精准筛选受体敏感人群及克服获得性耐药。
作用机制：精准开启“细胞自毁”程序
Mapatumumab 的药理活性主要通过模拟内源性死亡配体的信号转导通路来实现：
- 受体三聚体化： Mapatumumab 特异性结合 DR4 的胞外结构域，诱导受体分子发生物理聚集并形成 三聚体。这是信号向胞内传递的关键启动步骤。
- DISC 组装： 三聚体化的 DR4 通过其胞内 死亡结构域 (DD) 募集接头蛋白 FADD，随后招募并活化 Caspase-8，组装成死亡诱导复合物（DISC）。
- 级联杀伤： 活化的 Caspase-8 触发下游 Caspase-3 和 Caspase-7 的级联反应，导致肿瘤细胞发生典型的细胞凋亡，而不引起周围组织的炎症反应。
- 选择性优势： 与传统化疗不同，Mapatumumab 诱导凋亡的过程不依赖于 p53 抑癌基因的状态，因此对许多 p53 突变的耐药肿瘤依然具有潜在活性。
核心临床研究概况
| 临床试验项目 | 目标疾病亚型 | 关键结论与观察点 |
|---|---|---|
| Phase II (单药) | 复发性 NHL | 在滤泡性淋巴瘤中观察到临床活性，且安全性极佳，无明显肝毒性。 |
| Phase II (联合) | 晚期 非小细胞肺癌 | 联合 紫杉醇 + 卡铂。虽然增加了应答深度，但在总生存期 (OS) 上未达预期显著差异。 |
| 多中心研究 | 晚期 肝细胞癌 | 探索其在高度耐药实体瘤中的增敏潜力，结果提示需筛选 DR4 高表达患者。 |
联合治疗策略与未来挑战
重塑死亡受体的抗癌版图
- 协同化疗增敏： 研究证明，顺铂 等药物可诱导 DR4 的表达上调。将 Mapatumumab 与常规化疗联用，可降低凋亡阈值，逆转部分耐药现象。
- 克服细胞内抗性： 肿瘤细胞常通过高表达 c-FLIP 或 IAPs（凋亡抑制蛋白）逃避 Mapatumumab 的攻击。联合使用 Smac 模拟物 是当前极具前景的破局策略。
- 生物标志物驱动： 失败的临床经验提示，未来的研究必须依赖 精准医疗，通过检测受体 O-糖基化水平或 GalNAc-T14 状态来预选敏感患者。
- 二代激动剂研发： 针对 Mapatumumab 作为二价抗体交联能力有限的问题，六价 TRAIL 激动蛋白正在成为新的研发主力。
核心相关概念
- TRAIL： Mapatumumab 模拟的内源性配体，具有天然的肿瘤选择性。
- Lexatumumab： 与其同时期研发的针对 DR5 的激动性抗体，常与其在研究中进行对比。
- 死亡结构域 (DD)： 跨膜受体向下游招募 FADD 等接头蛋白的核心物理基础。
学术参考文献与权威点评
[1] Pukac L, et al. (2005). HGS-ETR1, a fully human TRAIL-R1 agonist antibody, induces apoptosis and inhibits tumor growth in vitro and in vivo. British Journal of Cancer.
[核心奠基]：首次系统阐述了该抗体的发现、生化特性及在模型中的抗癌效力。
[2] Giaccone G, et al. (2011). A Phase 2 study of mapatumumab in patients with advanced non-small cell lung cancer. Academic Review: Clinical Cancer Research.
[学术回顾]：详细分析了 II 期临床试验的数据，总结了凋亡诱导抗体在临床转化中的经验教训。
[3] Micheau O, et al. (2013). Death receptors as targets in cancer. British Journal of Pharmacology.
[机制综述]：阐述了包括 Mapatumumab 在内的受体激动剂在复杂肿瘤信号网路中的地位。