DR4

DR4（Death Receptor 4），正式学名为 TNFRSF10A，位于染色体 8p21.3。它是 肿瘤坏死因子受体（TNFR）超家族的成员，其结构特征是胞内含有高度保守的 死亡结构域（DD）。DR4 是 TRAIL 的高亲和力受体，通过组装 DISC 复合物 激活 Caspase-8，从而启动 外源性凋亡途径。在临床研究中，DR4 的表达水平常作为预测肿瘤对 TRAIL 靶向疗法 敏感性的重要生物标志物。

点击展开详细分子与临床参数

DR4 受体分子结构示意

分子机制：凋亡信号的传导枢纽

DR4 的活化是一个从受体聚集到蛋白酶级联开启的精确过程：

三聚体化诱导： 像其他 TNF 受体一样，DR4 在胞外配体 TRAIL 结合时发生三聚体化。这种聚集是激活信号向下游传递的前提。
DISC 复合物形成： 活化的 DR4 通过其胞内 死亡结构域 募集接头蛋白 FADD。随后，FADD 招募 Caspase-8（或 Caspase-10）形成“死亡诱导复合物”。
执行凋亡： Caspase-8 活化并自我剪切后释放到细胞质中，激活 Caspase-3。在某些细胞中，它还通过裂解 Bid 触发线粒体外膜通透化（MOMP），放大死亡信号。
糖基化调控： DR4 的 O-糖基化 状态能够调节其受体聚集效率，是决定细胞对 TRAIL 诱导凋亡敏感性的重要生化指标。

疾病场景	DR4 异常状态	临床意义与诊断参考
胰腺癌 / 结肠癌	表面高表达	高表达的肿瘤通常对新型 TRAIL 类似物（如 Dulanermin）具有更高的初始响应率。
非小细胞肺癌	内吞/表达下调	受体从胞膜向胞内小泡的转移是导致肿瘤产生获得性耐药的重要逃逸机制。
白血病	多态性/缺失	DR4 基因的某些 SNP 位点可能增加个体对恶性血液病的发病风险。

激动性抗体： 如 Mapatumumab，是一种高度特异性结合 DR4 的全人源抗体。它在联合化疗治疗多发性骨髓瘤的早期试验中表现出一定的安全性。
化疗增敏： 顺铂和 阿霉素 能通过 p53 通路诱导 DR4 的表达增加，显著提升后续 TRAIL 治疗的效果。
表观遗传干预： 使用 去甲基化药物 可逆转由启动子高甲基化导致的 DR4 沉默，从而恢复肿瘤细胞对凋亡诱导的敏感性。
靶向联用： 联合 Smac 模拟物 或 Bortezomib（蛋白酶体抑制剂）可移除胞质内的凋亡抑制因子（如 IAPs 或 c-FLIP），实现高效杀伤。

       学术参考文献与权威点评

[1] Pan G, et al. (1997). The receptor for the cytotoxic ligand TRAIL. Science.
[奠基研究]：首次发现并克隆了 DR4 基因，揭示了其介导凋亡的分子基础。

[2] Ashkenazi A & Dixit VM. (1998). Death receptors: signaling and modulation. Science.
[权威综述]：系统论述了包括 DR4 在内的死亡受体家族在维持机体稳态中的作用机制。

[3] Micheau O, et al. (2013). Death receptors as targets in cancer. British Journal of Pharmacology.
[临床前瞻]：评估了 DR4 作为治疗靶点的价值及其在耐药克服中的核心地位。

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