DR5
DR5（Death Receptor 5），正式基因名为 TNFRSF10B，位于染色体 8p21.3。它是 肿瘤坏死因子受体（TNFR）超家族的成员，特征是含有胞内 死亡结构域（DD）。当与配体 TRAIL 结合后，DR5 迅速聚集并招募接头蛋白 FADD 和 Caspase-8，形成 DISC 复合物，从而启动蛋白酶级联反应导致细胞死亡。由于其在肿瘤细胞中高表达且具备促凋亡潜力，DR5 激动性抗体已被广泛应用于癌症临床研究。
分子机制：外源性凋亡的“死亡之吻”
DR5 信号传导是一个受到严密控制的空间重组过程，它通过诱导受体三聚体化启动自杀程序：
- 配体诱导聚合： 当可溶性或膜结合的 TRAIL 结合 DR5 时，三个 DR5 分子发生交联。这种空间构象的改变使得其胞内的 死亡结构域 充分暴露。
- DISC 复合物组装： 暴露的 DD 结构域招募 FADD，随后 FADD 通过 DED-DED 相互作用招募 Caspase-8（或 Caspase-10），形成“死亡诱导复合物”（DISC）。
- 级联放大： 活化的 Caspase-8 释放至胞质，直接裂解 Caspase-3 启动凋亡，或通过裂解 Bid 触发线粒体外膜通透化（MOMP），将信号接入内源性凋亡路径。
- 诱饵受体干扰： 细胞表面存在 DcR1 和 DcR2，它们可竞争性结合 TRAIL 但不传递死亡信号，是正常细胞免受 TRAIL 诱导凋亡的保护屏障。
临床相关性与肿瘤干预进展
| 药物/变异 | 靶向类别/效应 | 临床意义与状态 |
|---|---|---|
| Mapatumumab | DR4/DR5 激动抗体 | 早期研究中的先驱药物，但在单一用药的临床试验中应答率有限，提示需开发强效多价激动剂。 |
| ABBV-621 | 六价 TRAIL 受体激动剂 | 新型高价态激动剂，旨在克服传统双价抗体交联度不足的问题。 |
| c-FLIP 高表达 | 获得性耐药 | 通过竞争性抑制 Caspase-8 在 DISC 中的活化，导致 DR5 靶向治疗失效。 |
针对 DR5 的治疗策略与联用前景
重塑死亡受体敏感性
核心相关概念
- TRAIL： DR5 的主要生理配体，选择性诱导肿瘤凋亡的免疫效应分子。
- DR4 / TNFRSF10A： DR5 的同卵双胞胎，共享相近的凋亡通路，但在组织分布上略有差异。
- 死亡结构域 (DD)： 介导蛋白质与蛋白质之间（如 DR5 与 FADD）相互作用的关键保守基序。
学术参考文献与权威点评
[1] Ashkenazi A & Dixit VM. (1998). Death receptors: signaling and modulation. Science.
[里程碑综述]：系统阐明了包括 DR5 在内的死亡受体家族及其在生命与死亡中的博弈机制。
[2] Wajant H, et al. (2001). The TRAIL-receptor system. Cytokine & Growth Factor Reviews.
[学术解析]：深入探讨了 DR5 及其诱饵受体之间的精细平衡如何决定细胞命运。
[3] Micheau O, et al. (2013). Death receptors as targets in cancer. British Journal of Pharmacology.
[治疗前瞻]：评估了针对 DR5 的各类激动剂在癌症治疗中的失败原因及未来优化方向。